[發(fā)明專利]一種鹽酸丙卡特羅雜質(zhì)的制備方法在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 202011428902.7 | 申請日： | 2020-12-09 |
| 公開（公告）號： | CN112645875A | 公開（公告）日： | 2021-04-13 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 唐田;黃漢敏;欒升霖;嚴(yán)悅梅;馮漢林;于琳 | 申請（專利權(quán)）人： | 深圳海王醫(yī)藥科技研究院有限公司 |
| 主分類號： | C07D215/26 | 分類號： | C07D215/26 |
| 代理公司： | 深圳市百瑞專利商標(biāo)事務(wù)所(普通合伙) 44240 | 代理人： | 楊大慶 |
| 地址： | 518000 廣東省深圳市南山區(qū)*** | 國省代碼： | 廣東;44 |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 鹽酸 卡特 雜質(zhì) 制備 方法 | ||
本發(fā)明公開了一種鹽酸丙卡特羅雜質(zhì)的制備方法，包括以下步驟：步驟1，在堿性條件下，在有機(jī)溶劑中加入鹽酸丙卡特羅，然后再加入適量的鹵化芐，加熱回流至反應(yīng)完全，經(jīng)后處理后得到中間體1；步驟2，將中間體1加入反應(yīng)瓶中，然后加入有機(jī)溶劑，升高溫度，加入氧化劑水溶液，加熱反應(yīng)完全后，倒入冰水中，析出固體，得到中間體2；步驟3，將中間體2加入反應(yīng)瓶中，然后加入有機(jī)溶劑，降至低溫，緩慢加入三氯化硼，保持低溫至反應(yīng)完全后，倒入冰水中，析出固體，過濾，得到丙卡特羅雜質(zhì)。以易于獲得的鹽酸丙卡特羅為起始原料來制備鹽酸丙卡特羅雜質(zhì)，降低了鹽酸丙卡特羅雜質(zhì)的合成成本，而且簡化了鹽酸丙卡特羅雜質(zhì)的制備步驟，提高了選擇性，從而節(jié)省了制備時間，提高了制備效率。本發(fā)明反應(yīng)的總收率50?70％。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種鹽酸丙卡特羅雜質(zhì)的制備方法。
背景技術(shù)
鹽酸丙卡特羅由日本大冢制藥株式會社發(fā)明并制造，為支氣管擴(kuò)張劑。適用于氣管哮喘、喘息性支氣管炎、伴有支氣管反應(yīng)性增高的急性支氣管炎、慢性阻塞性肺部病。
關(guān)于該產(chǎn)品制備的公開專利文獻(xiàn)較少，原研日本大冢專利US4026897敘述了以8-二羥基喹啉為起始原料經(jīng)重排、縮合、氫化還原、成鹽制得鹽酸丙卡特羅，而在藥學(xué)研究中經(jīng)常出現(xiàn)各種類型的雜質(zhì)，本發(fā)明以一種較為簡單的方法制備而成。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種鹽酸丙卡特羅雜質(zhì)的制備方法，解決了較難獲得且成本較高的問題。
其具體技術(shù)方案如下：
一種鹽酸丙卡特羅雜質(zhì)的制備方法，包括以下步驟：
本發(fā)明以鹽酸丙卡特羅為起始原料，本發(fā)明步驟1中，在堿性條件下，在有機(jī)溶劑中加入鹽酸丙卡特羅，然后再加入適量的鹵化芐，加熱回流至反應(yīng)完全，經(jīng)后處理后得到中間體；
所述的堿性條件具體選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鉀、三乙胺，優(yōu)選氫氧化鈉；
所述的有機(jī)溶劑具體選自甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯等，優(yōu)選甲醇；鹽酸丙卡特羅與有機(jī)溶劑的重量g/體積ml比為1：20～1：25，優(yōu)選1:23；
所述的鹵化芐為氯化芐或溴化芐，優(yōu)選氯化芐；鹽酸丙卡特羅與鹵化芐的摩爾比為：1:1～3，優(yōu)選1:1.2；
所述加熱回流溫度為60-100℃，優(yōu)選80℃；
步驟1反應(yīng)時間為3-8小時，優(yōu)選4小時。
本發(fā)明步驟2中，將中間體1加入反應(yīng)瓶中，然后加入有機(jī)溶劑，升高溫度，一次性快速加入氧化劑水溶液，加熱反應(yīng)完全后，倒入冰水中，析出固體，得到中間體2；
所述的有機(jī)溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、二氧六環(huán)、二甲基亞砜、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙醇、甲醇，優(yōu)選N,N-二甲基甲酰胺；中間體1與有機(jī)溶劑的重量g/體積ml為1：8～1：15，優(yōu)選1：10；
所述氧化劑為高碘酸鈉或間氯化氧苯甲酸，中間體1與氧化劑比為1：1～3，優(yōu)選1:1.5。
所述加熱溫度為40-80℃，優(yōu)選60℃；
步驟2反應(yīng)時間為0.10-1小時，優(yōu)選0.25小時。
本發(fā)明步驟3中，將中間體2加入反應(yīng)瓶中，然后加入有機(jī)溶劑，降至低溫，一次性快速加入三氯化硼，保持低溫至反應(yīng)完全后，倒入冰水中，析出固體，過濾，得到丙卡特羅雜質(zhì)I；
所述的有機(jī)溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙醇、甲醇，優(yōu)選二氯甲烷；中間體2與有機(jī)溶劑的重量g/體積ml比為1：25～1：35，優(yōu)選1：30；
所述低溫為-10-15℃，優(yōu)選-5-0℃；
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