[發明專利]一種鹽酸丙卡特羅雜質的制備方法

在審

• 申請號: 202011428902.7
• 申請日: 2020-12-09
• 公開（公告）號: CN112645875A
• 公開（公告）日: 2021-04-13
• 發明（設計）人: 唐田;黃漢敏;欒升霖;嚴悅梅;馮漢林;于琳
• 申請（專利權）人: 深圳海王醫藥科技研究院有限公司
• 主分類號: C07D215/26
• 分類號: C07D215/26
• 代理公司: 深圳市百瑞專利商標事務所(普通合伙) 44240
• 代理人: 楊大慶

1.一種鹽酸丙卡特羅雜質的制備方法，包括以下步驟：

步驟1，在堿性條件下，在有機溶劑中加入鹽酸丙卡特羅，然后再加入適量的鹵化芐，加熱回流至反應完全，經后處理后得到中間體1；其中，鹽酸丙卡特羅與有機溶劑的重量g/體積ml比為1：20～1：25，鹽酸丙卡特羅與鹵化芐的摩爾比為1:1～3，加熱回流溫度為60-100℃，反應時間為3-8小時；

步驟2，將中間體1加入反應瓶中，然后加入有機溶劑，升高溫度，一次性快速加入氧化劑水溶液，加熱反應完全后，倒入冰水中，析出固體，得到中間體2；其中，中間體1與有機溶劑的重量g/體積ml為1：8～1：15，中間體1與氧化劑比為1：1～3，加熱溫度為40～80℃，反應時間為0.10～1小時；

步驟3，將中間體2加入反應瓶中，然后加入有機溶劑，降至低溫，緩慢加入三氯化硼，保持低溫至反應完全后，倒入冰水中，析出固體，過濾，得到丙卡特羅雜質；其中，中間體2與有機溶劑的重量g/體積ml比為1：25～1：35，中間體2與三氯化硼的摩爾比為1:1～6，低溫為-10～15℃，反應時間為1-4小時。

2.根據權利要求1所述的鹽酸丙卡特羅雜質的制備方法，其特征是，

所述的步驟1中，鹽酸丙卡特羅與有機溶劑的重量g/體積ml比為1:23，鹽酸丙卡特羅與鹵化芐的摩爾比為1:1.2，加熱回流溫度為80℃，優選4小時；

所述的步驟2中，中間體1與有機溶劑的重量g/體積ml為1：10，中間體1與氧化劑比為1:1.5，加熱溫度為60℃，反應時間為選0.25小時；

所述的步驟3中，中間體2與有機溶劑的重量g/體積ml比為1：30，中間體2與三氯化硼的摩爾比為1:3，低溫為-5～0℃，反應時間為2小時。

3.根據權利要求1或2所述的鹽酸丙卡特羅雜質的制備方法，其特征是，

所述的步驟1中堿性條件選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鉀、三乙胺，鹵化芐為氯化芐或溴化芐；有機溶劑為乙酸乙酯、四氫呋喃、乙醇、甲醇；

步驟2中所述氧化劑為高碘酸鈉或間氯化氧苯甲酸，有機溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、二氧六環、二甲基亞砜、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙醇、甲醇；

步驟3中所述的有機溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙醇、甲醇。

4.根據權利要求3所述的鹽酸丙卡特羅雜質的制備方法，其特征是，所述的步驟1中機溶劑為甲醇，堿性條件為氫氧化鈉，鹵化芐為氯化芐，

步驟2中所述有機溶劑為N,N-二甲基甲酰胺；

步驟3中所述的有機溶劑為二氯甲烷。

5.根據權利要求4所述的鹽酸丙卡特羅雜質的制備方法，其特征是，

步驟1，在反應瓶中加入氫氧化鈉、水、甲醇，冷卻至0℃，加入鹽酸丙卡特羅，然后按鹽酸丙卡特羅與鹵化芐的摩爾比為1:1.2的量加入氯化芐，在80℃加熱回流4小時，經后處理后得到中間體1；

步驟2，將中間體1加入反應瓶中，然后加入有機溶劑N,N-二甲基甲酰胺，按中間體1與氧化劑N高碘酸鈉比為1:1.5的量一次性快速加入高碘酸鈉水溶液，在60℃下反應15分鐘。緩慢加入氧化劑水溶液，加熱反應完全后，倒入冰水中，析出固體，得到中間體2；

步驟3，將中間體2加入反應瓶中，然后加入二氯甲烷，在-5～0℃下反應2小時至反應完全，按中間體2與三氯化硼的摩爾比為1:3的量緩慢加入三氯化硼，保持低溫至反應完全后，倒入冰水中，析出固體，過濾，得到丙卡特羅雜質。