[發明專利]一種鹽酸奧洛他定的后處理純化方法

有效

• 申請號: 202011428037.6
• 申請日: 2020-12-07
• 公開（公告）號: CN112375060B
• 公開（公告）日: 2022-02-22
• 發明（設計）人: 俞雄;駱健明;肖杜政;陳與華
• 申請（專利權）人: 廣州健康元呼吸藥物工程技術有限公司
• 主分類號: C07D313/12
• 分類號: C07D313/12
• 代理公司: 北京瑞恒信達知識產權代理事務所(普通合伙) 11382
• 代理人: 丁磊

本發明提供一種鹽酸奧洛他定的后處理純化方法。本發明方法包括如下步驟：步驟1)：將反應液粗品經氯化鈉溶液洗滌除溴離子，得鹽酸奧洛他定含鹽粗品；步驟2)：將步驟1)制得的鹽酸奧洛他定含鹽粗品產品溶于二氯甲烷、冰醋酸乙酸和醇類的混合溶劑中進行除鹽處理，得鹽酸奧洛他定粗品；步驟3)：將步驟2)所得的鹽酸奧洛他定粗品產品進行重結晶，其中重結晶所采用的溶劑為二甲基亞砜和異丙醚的混合溶劑。通過本發明的方法得到的目標產品鹽酸奧洛他定的無機鹽含量極低，同時大大提高鹽酸奧洛他定的制備收率和產品純度，降低生產成本，適合工業化生產。

技術領域

本發明屬于藥物純化技術領域，具體涉及一種鹽酸奧洛他定的后處理純化方法。

背景技術

鹽酸奧洛他定，化學名稱為(Z)-11-[3-(二甲基氨基)亞丙基]-6,11-二氫二苯并[b,e]氧雜卓-2-乙酸鹽酸鹽，是由日本協和發酵公司(Kyowa Hakka)開發的第三代強效、安全的抗過敏藥，能夠抑制速激肽及其它化學遞質，如組胺、花生四烯酸、血栓素、白三烯等的釋放，對選擇性較高的H₁受體具有雙重抑制作用，副作用少，無中樞抑制和心臟毒性，是臨床常用的抗過敏藥。其結構式如下：

目前有多種合成鹽酸奧洛他定的方法，其中，[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氫溴酸鹽和NaH、正丁基鋰等強堿反應制備Wittig試劑，再與伊索克酸反應得到奧洛他定的制備方法最為常用。但是，上述方法副產物較多，尤其是過量的[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氫溴酸鹽反應殘留的大量溴離子，反應和后處理產生大量無機鹽，收率及產品純度較低。現有的后處理均采取自粗品中提取奧洛他定游離堿，后再進行精制的方法。然而這些方法中存在以下缺陷：(1)后處理、純化后產品中仍含少量的溴離子雜質難以除去；(2)提取奧洛他定游離堿時會損失部分目標產品，影響產品收率；(3)終產品中含有較多無機鹽，大大影響鹽酸奧洛他定的制備收率及產品質量。主要原因是奧洛他定及其鹽酸鹽在水中溶解度極大，反應及后處理產生的溴離子、鋰鹽、鈉鹽等無機雜質也為水溶性。采用常規的水或者水和與水互溶的溶劑的混合溶劑進行結晶雖然能夠有效的去除上述雜質，但是收率偏低。對于鹽酸奧洛他定的質量，藥典對其雜質限度的要求嚴格，在美國藥典收載的鹽酸奧洛他定的標準中，鹽酸奧洛他定有關物質總雜不超過0.25％，α-羥基奧洛他定不超過0.2％，單個未知雜質不超過0.1％；熾灼殘渣不超過0.1％。因此，制備鹽酸奧洛他定的關鍵性技術難題在于后處理及結晶過程中，既要保證能夠將雜質去除，同時要兼顧目標產品的收率。

CN104262318A公開了對反應液采用乙酸乙酯萃取除雜、正丁醇提取產物、濃縮、打漿，得(Z/E)奧洛他定游離堿混合物；后與鹽酸進行成鹽反應，析晶得到鹽酸奧洛他定，產品收率僅有33.45％。該專利申請公開的后處理純化方法雖然能通過正丁醇萃取清除無機鹽，但在濃縮過程中極容易形成正丁酯雜質，發明人按照CN104262318A公開的方法多次重現后發現，正丁酯雜質的轉化率為約20-30％，經過丙酮結晶后仍有部分殘留，且產品中殘留部分的溴離子，嚴重影響鹽酸奧洛他定的制備收率及產品純度。

CN110343086A公開了對反應液淬滅、調pH后濃縮干，滴加濃鹽酸、攪拌、抽濾、得到鹽酸奧洛他定粗品，再將所得粗品溶于水、調pH、加活性炭攪拌回流、抽濾降溫，得到奧洛他定游離堿晶體；后進行成鹽、結晶純化得到鹽酸奧洛他定，純度達到99.90％。然而，發明人按照CN110343086A公開的方法多次重現后發現，采用粗品制備奧洛他定游離堿的過程中，雖能夠去除無機鹽及溴離子，但是游離堿在水中溶解度大，不易析晶，嚴重影響鹽酸奧洛他定的收率。

因此，亟需一種新的鹽酸奧洛他定的后處理純化方法，用以提高鹽酸奧洛他定的制備收率及產品質量。

發明內容