[發明專利]一種化合物B的手性純化方法

在審

• 申請號: 202011427427.1
• 申請日: 2020-12-07
• 公開（公告）號: CN112724129A
• 公開（公告）日: 2021-04-30
• 發明（設計）人: 孫桂彬;李賀存;王加旺;張亦林
• 申請（專利權）人: 泰安漢威集團有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 濟南舜源專利事務所有限公司 37205
• 代理人: 趙斌;苗峻

本發明提供了一種化合物B的手性純化方法，所述化合物B是手性純度ee值為90％?98％的(S,R)?8?芐基?7,9?二氧代?2,8?二氮雜雙環[4.3.0]壬烷，所述手性純化方法是將化合物B通過形成氫鹵酸鹽后進一步結晶純化，得到高純精制品氫鹵酸鹽，精制后的高純氫鹵酸鹽經堿處理、甲苯萃取得到高手性純度(S,R)?8?芐基?7,9?二氧代?2,8?二氮雜雙環[4.3.0]壬烷。該工藝避免使用較貴的光學拆分劑進行二次拆分，精制收率大于90％，遠遠高于拆分劑二次拆分的收率，所得產品的ee值大于99.5％，易于放大，適合工業化生產。

技術領域

本發明屬于醫藥中間體制備技術領域，特別是喹諾酮類抗菌性藥物鹽酸莫西沙星的手性中間體側鏈(S,S)-2,8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷的制備技術領域。

背景技術

鹽酸莫西沙星是由德國拜耳醫藥開發的一種氟喹諾酮類抗生素藥，屬于第四代喹諾酮類藥物廣譜抗菌藥物，與其他氟喹諾酮類藥物相比，對本品耐藥的革蘭陽性菌很少或耐藥性產生很慢，在革蘭陰性菌和腸球菌中發現了與其他氟喹諾酮類藥物之間的交叉耐藥菌。

(S,R)-8-芐基-7,9-二氧代-2,8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷(下式精制品)經過酰胺還原可得到(S,S)-8-芐基-2,8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷其再經過鈀碳加氫脫芐基即可定量得到莫西沙星側鏈即(S,S)-2,8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷(下式高純壬烷)，而莫西沙星側鏈是鹽酸莫西沙星(下式鹽酸莫西沙星)的關鍵手性中間體。

其中(S,R)-8-芐基-7,9-二氧代-2,8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷已有多篇文獻專利報道，最典型的反應如下式所示，例如WO2009/125425、 US6235908、CN101657448等，這些工藝路線皆以2,3吡啶二甲酸或其衍生物為起始物料經與芐胺反應制備亞胺化品，再經鈀碳加氫制備加氫品，再經酒石酸拆分得到，但存在拆分收率低(收率30％)、 ee值偏低(ee值98％)的現象。

要想達到高手性純度(ee值99.5％)，需要對拆分鹽進行重結晶處理，損失約20％。CN102408427A中介紹對(S,R)-8-芐基-7,9- 二氧代-2,8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷·N-乙酰-L-亮氨酸鹽進行乙腈重結晶，產品ee值由95％到99.5％；另外，生產中也有通過再次加入拆分劑對ee值偏低的初次拆分品進行拆分處理操作繁瑣，整體拆分收率低、生產成本較高。

因此開發一種低成本的中間體手性純化方法來提高莫西沙星的關鍵手性中間體的ee值具有很高的工業生產價值。

發明內容：

為了提高鹽酸莫西沙星關鍵中間體(S,S)-2,8-二氮雜雙環[4.3.0] 的手性純度，本發明提供了一種化合物B的手性純化方法，所述化合物B是手性純度ee90％-98％的(S,R)-8-芐基-7,9-二氧代-2,8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷，所述手性純化方法是將化合物B通過形成氫鹵酸鹽后進一步結晶純化，得到高純精制品氫鹵酸鹽，精制后的高純氫鹵酸鹽經堿處理、甲苯萃取得到高手性純度(S,R)-8-芐基-7,9-二氧代-2,8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷。該工藝避免使用較貴的光學拆分劑進行二次拆分，精制收率大于90％，遠遠高于拆分劑二次拆分的收率，所得產品的ee值大于99.5％，易于放大，適合工業化生產。。

本發明所述技術方案是這樣實現的：

一種化合物B的手性純化方法，包括以下步驟：

(1)酸鹽的制備：將粗品1、溶劑A、酸混合制備得到粗品酸鹽，蒸除溶劑A后在溶劑B中升溫回流精制，降至室溫得到精制品酸鹽；

(2)剝離生物堿：將步驟(1)得到的精制品酸鹽經過堿解、溶劑C萃取，蒸除溶劑C得到精制品，即：ee值大于99.5％的(S,R)-8- 芐基-7,9-二氧代-2,8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷；