[發明專利]一種全酰基保護的1-硫代葡萄糖、葡萄糖1-硫醇的制備方法及其應用

有效

• 申請號: 202011424879.4
• 申請日: 2020-12-08
• 公開（公告）號: CN112538099B
• 公開（公告）日: 2022-03-11
• 發明（設計）人: 董海;馮廣京
• 申請（專利權）人: 華中科技大學
• 主分類號: C07H15/26
• 分類號: C07H15/26;C07H15/203;C07H1/00;C07H23/00;A61P19/02;A61P29/00;A61P3/10;C07H13/04
• 代理公司: 北京金智普華知識產權代理有限公司 11401
• 代理人: 楊采良

本發明屬于醫藥和糖化學合成技術領域，尤其涉及一種全酰基保護的1?硫代葡萄糖、葡萄糖1?硫醇的制備方法及其應用。制備方法是將全乙酰基保護的葡萄糖和硫代乙酸鉀在有機溶劑中，以三氟化硼乙醚催化在常溫至50℃反應4?8小時，即可制得全乙酰保護的1?硫代葡萄糖；制得的全乙酰保護的1?硫代葡萄糖溶于二甲基甲酰胺后，用水合肼脫除硫乙酰基即可制得全乙酰保護的葡萄糖1?硫醇；用全乙酰保護的葡萄糖1?硫醇可進一步制得金諾芬和格列凈硫代糖苷類似物。本發明方法反應條件溫和，操作簡便，合成成本低，相對綠色，產率高，金諾芬是治療風濕性關節炎的藥，而格列凈硫代糖苷類似物是潛在的治療2型糖尿病的藥物。

技術領域

本發明屬于醫藥和糖化學合成技術領域，尤其涉及一種全酰基保護的1-硫代葡萄糖、葡萄糖1-硫醇的制備方法及其應用。

背景技術

金諾芬是一種市場已銷售多年的口服的可用于治療類風濕性關節炎的藥物。最新研究表明它還具有抗炎和潛在的抗腫瘤活性。其通常由全乙酰基保護的葡萄糖1-硫醇，三乙基膦和氯金酸鉀制得。格列凈(gliflozin)類藥物是由樹皮苷(phlorizin)開發的用于治療2型糖尿病的藥物。它們都是葡萄糖共轉運蛋白(SGLT-2)的抑制劑，如下所示：

格列凈類SGLT-2抑制劑

由于樹皮苷是氧糖苷，很容易被β-葡萄糖苷酶水解，所以無法用作藥物。格列凈類藥物都是碳糖苷，不能被β-葡萄糖苷酶水解，所以被開發成治療2型糖尿病的藥物。硫代糖苷衍生物作為具有生物活性的氧糖苷的類似物具有獨特的優勢，因為它們在酸性和酶促條件下都比其相對應的氧糖苷對水解更穩定，并顯示出更高的構象柔韌性。因此，硫代糖苷可以用作酶的抑制劑和一些藥物。

本申請發明人推測，格列凈類硫代糖苷類似物極有可能不容易被β-葡萄糖苷酶水解，同時又是葡萄糖共轉運蛋白(SGLT-2)的抑制劑，從而是潛在的治療2型糖尿病的新藥。格列凈類硫代糖苷類似物的合成還從未報道過，然而本申請發明人推測由全乙酰基保護的葡萄糖1-硫醇與芳基碘發生鈀催化劑催化下的偶聯反應很容易制得。酰基葡萄糖基1-硫醇可由全酰基保護的1-硫代葡萄糖通過對硫乙酰基的選擇性脫酰基制得。目前，合成全酰基保護的1-硫代糖(包括1-硫代葡萄糖)的相關技術中主要包括兩種方法，即一步法和兩步法。一步法是全乙酰化的糖在三氟化硼乙醚催化下與硫代乙酸在二氯甲烷中室溫反應，一步合成全乙酰基保護的1-硫代糖。由于硫代乙酸容易揮發且有強烈臭味，二步法被發展出來從而避免使用有毒惡臭的硫代乙酸。其方法是第一步將全乙酰化的糖與溴化氫的醋酸溶液反應制得全乙酰基保護的1-溴代糖，然后第二步將全乙酰基保護的1-溴代糖與硫代醋酸鉀在二甲基甲酰胺或丙酮中反應制得全酰基保護的1-硫代糖。分離純化的全酰基保護的1-硫代糖經選擇性脫硫乙酰基制得酰基保護的糖1-硫醇。本申請發明人推測并經實驗證實，之所以傳統的一步法使用有毒惡臭的硫代乙酸，而不直接使用硫代乙酸鉀，是因為在傳統一步法條件下使用硫代乙酸鉀會導致非常低的收率。這個結果有可能是硫代乙酸鉀室溫下在溶劑二氯甲烷中非常小的溶解度造成的。那么，是否在傳統一步法條件下將溶劑也同時替換為對硫代乙酸鉀有較好溶解度的二甲基甲酰胺就可行呢？實驗結果表明，在此條件下，反應反而完全無法進行，即使提高反應溫度，也沒有效果。

發明內容

針對現有技術存在的問題，本發明提供了一種全酰基保護的1-硫代葡萄糖、葡萄糖1-硫醇的制備方法及其應用，目的在于解決現有技術中的一部分問題或至少緩解現有技術中的一部分問題。我們在一步合成1-硫代葡萄糖的方法中用硫代乙酸鉀取代了硫代乙酸的使用，發現可用綠色溶劑乙酸乙酯取代二氯甲烷，在使用比傳統一步法較多的三氟化硼乙醚和加熱條件下，可以高效高收率制得全乙酰基保護的1-硫代葡萄糖。經過簡單地萃取處理，無需純化，直接進行高效地脫硫乙酰基反應，可以高收率地制得酰基葡萄糖基1-硫醇。乙酰基葡萄糖基1-硫醇與三乙基膦和氯金酸鉀反應可高效高收率制得金諾芬。乙酰基葡萄糖基1-硫醇與芳基碘偶聯，純化后再脫除乙酰基可高效高收率制得格列凈類硫代糖苷類似物。