[發明專利]大晶體、高堆積密度甲芬那酸的制備方法

有效

• 申請號: 202011422820.1
• 申請日: 2020-12-08
• 公開（公告）號: CN112552199B
• 公開（公告）日: 2022-10-18
• 發明（設計）人: 寇世超;孫濱;張賓;張治中;王萌;李明綱;張彤
• 申請（專利權）人: 北京金城泰爾制藥有限公司滄州分公司;北京金城泰爾制藥有限公司
• 主分類號: C07C227/42
• 分類號: C07C227/42;C07C229/58;C07C227/40
• 代理公司: 淄博啟智達知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 37280
• 代理人: 王燕

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種大晶體、高堆積密度甲芬那酸的制備方法。氮氣保護下，將甲芬那酸粗品加入溶劑中，經升溫溶解，脫色熱濾，保溫養晶，梯度降溫，保溫析晶、過濾得到濾餅，烘干，得到大晶體、高堆積密度甲芬那酸。本發明采用乙酸、丙酮或1,4?二氧六環作為溶劑進行精制，得到的甲芬那酸晶體流動性好、晶體穩定、易于粉碎、堆積密度高、成藥性更佳。本發明的制備方法，安全環保、操作簡單。易于工業化生產。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種大晶體、高堆積密度甲芬那酸的制備方法。

背景技術

甲芬那酸又稱甲滅酸、撲熱痛等，英文名是Mefenamic Acid。甲芬那酸是一種消炎鎮痛藥，具有解熱、鎮痛和抗炎作用。其相對分子質量為241.3，結構式如下：

甲芬那酸本身是一種抗炎藥，主要是通過抑制前列腺素的合成和蛋白質分解酶，從而起到穩定細胞膜的蛋白質結構，干擾組織代謝過程的作用。臨床上常用來治療風濕性、類風濕性關節炎、痛經、頭痛、神經痛、肌肉痛以及術后其他炎癥性疼痛等病癥。此外，甲芬那酸還可用于吖啶類抗瘧藥和抗癌藥的前驅體。目前公開的制備方法是以鄰鹵苯甲酸和2,3-二甲基苯胺為起始物料，加入縛酸劑、催化劑，以甲苯、二甲苯和DMF或DMSO為溶劑，制得甲芬那酸產品。

中國專利CN107602400A公開一種加快甲芬那酸合成時間的方法，以鄰氯苯甲酸、碳酸鈉和2,3-二甲基苯胺為主要原料，銅粉作催化劑，DMF和甲苯為溶劑進行反應，經加熱后，反應釜內混合蒸汽進入到以西塔環為填料的精餾塔內，最后經酸化、冷卻和過濾得到甲芬那酸粗品。

中國專利CN102344384A公開一種合成甲芬那酸的工藝，1)向反應釜中加入水、鄰氯苯甲酸，混合均勻在攪拌條件下滴加氫氧化鈉溶液，得到混合液；2)在步驟1)中的混合液中加入固體碳酸氫鈉，加入五水硫酸銅、2,3-二甲基苯胺和十六烷基三甲基氯化銨回流反應；3)步驟2)中的回流反應結束后再滴加鹽酸，再將物料過濾后得到粗品；4)將步驟3)中的粗品用水洗滌，過濾后得到的粗品減壓干燥得到粗品；5)在步驟4)的粗品中加入二甲基甲酰胺和水溶解，再加入活性炭回流脫色，過濾，降至室溫析晶，過濾，然后再重結晶，最后一次重結晶過濾后、水淋洗，減壓干燥得到甲滅酸精品。該專利對甲芬那酸粗品進行了多次重結晶，步驟繁瑣，且未涉及到甲芬那酸的堆積密度。

中國專利CN103420863A公開一種甲芬那酸的短流程合成及精制方法，其精制過程為：以N,N-二甲基甲酰胺為溶劑，放入適量甲芬那酸粗品，加熱攪拌溶解至澄清；加入適當比例藥用炭，在90±5℃下保溫脫色40分鐘；冷凍至0℃，保溫析晶，脫除液相后晶體相即為摩爾含量純度高于99％的甲芬那酸。該專利也未涉及到甲芬那酸的堆積密度。

目前已經有大量文獻和專利對甲芬那酸的合成工藝進行研究，但都沒有對甲芬那酸晶型和堆積密度進行研究。現有技術中采用N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基乙酰胺等作為甲芬那酸的精制溶劑；或者在甲芬那酸中加入氫氧化鈉變為甲芬那酸鈉鹽，再通過調節pH值，重新得到甲芬那酸的精制工藝。經研究發現諸如此類方法得到的產品流動性差，分散不均勻，成藥性不佳。

發明內容

本發明的目的在于提供一種大晶體、高堆積密度甲芬那酸的制備方法，制得的晶體流動性好、晶體穩定、易粉碎、堆積密度大、成藥性佳；制備方法安全環保、操作簡便、易于工業化生產。

本發明解決其技術問題所采取的技術方案是：

本發明所述的大晶體、高堆積密度甲芬那酸的制備方法：將甲芬那酸粗品加入溶劑中，保溫養晶，梯度降溫，保溫析晶，過濾，烘干，得到大晶體、高堆積密度甲芬那酸。

其中：

溶劑為乙酸、丙酮或1,4-二氧六環。