[發(fā)明專利]一種二硬脂酰磷脂酰乙醇胺的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011421108.X
• 申請日: 2020-12-10
• 公開（公告）號: CN112552336A
• 公開（公告）日: 2021-03-26
• 發(fā)明（設計）人: 盛宗海;胡德紅;鄭海榮;劉新
• 申請（專利權）人: 深圳先進技術研究院
• 主分類號: C07F9/10
• 分類號: C07F9/10;C07F9/09
• 代理公司: 廣州三環(huán)專利商標代理有限公司 44202
• 代理人: 熊永強;陳聰

本申請?zhí)峁┝艘环N二硬脂酰磷脂酰乙醇胺的制備方法，包括以下步驟：(1)在堿性條件下，將式(Ⅱ)所示的甘油磷脂酰乙醇胺與含有氨基保護基的化合物通過氨基保護反應得到如式(Ⅲ)所示的中間體a；(2)在催化劑作用下，將中間體a與硬脂酸酐通過?；磻玫饺缡?Ⅳ)所示的中間體b；(3)在酸性條件下，將中間體b進行脫氨基保護基反應，得到如式(Ⅴ)所示的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺；其中，式(Ⅲ)、式(Ⅳ)和式(Ⅴ)中的R表示氨基保護基。該制備方法操作簡單、產(chǎn)品收率高，易于工業(yè)化生產(chǎn)。

技術領域

本申請涉及藥物合成領域，具體涉及一種二硬脂酰磷脂酰乙醇胺的制備方法。

背景技術

磷脂是生物膜的重要組成部分，既有親水性又有親脂性，在水中磷脂可以形成雙分子膜的結構，能夠作為基因或藥物的載體將基因或藥物送入細胞內部，因此磷脂在藥物合成中具有廣泛的應用。

二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)屬于磷脂的一種，目前二硬脂酰磷脂酰乙醇胺主要采用天然磷脂提純法和化學合成法來獲得。由于天然磷脂的含量較低，提純成本昂貴，缺乏經(jīng)濟實用性，因此采用化學合成法制備DSPE具有重要意義。然而，現(xiàn)有的DSPE制備方法步驟繁瑣、操作不便、反應時間長且產(chǎn)率較低。因此，有必要提供一種操作簡單、生產(chǎn)成本低、收率高的DSPE制備方法以適應DSPE大規(guī)模生產(chǎn)的需要。

發(fā)明內容

有鑒于此，本申請?zhí)峁┝艘环N操作簡單、生產(chǎn)成本低、收率高的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺制備方法，該制備方法的合成路線可行性強，易于工業(yè)化生產(chǎn)。

本申請?zhí)峁┝艘环N二硬脂酰磷脂酰乙醇胺的制備方法，包括以下步驟：

(1)在堿性條件下，將如式(Ⅱ)所示的甘油磷脂酰乙醇胺與含有氨基保護基的化合物通過氨基保護反應，得到如式(Ⅲ)所示的中間體a；

(2)在催化劑作用下，將所述中間體a與硬脂酸酐通過?；磻玫饺缡?Ⅳ)所示的中間體b；

(3)在酸性條件下，將所述中間體b進行脫氨基保護基反應，得到如式(Ⅴ)所示的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺；

其中，式(Ⅲ)、式(Ⅳ)和式(Ⅴ)中的R表示所述氨基保護基。

本申請?zhí)峁┑亩仓Ａ字Ｒ掖及分苽浞椒ㄒ愿视土字Ｒ掖及窞樵希来谓?jīng)過氨基保護反應、?；磻⒚摮被Ｗo基反應得到了二硬脂酰磷脂酰乙醇胺。該合成路線避免了傳統(tǒng)合成路線中的氧化反應步驟，減少了副反應，提高了產(chǎn)率，并且制備方法步驟簡便，有利于進行大規(guī)模生產(chǎn)。

可選地，所述氨基保護基化合物包括二碳酸二叔丁酯。

可選地，所述氨基保護基包括叔丁氧羰基(t-Boc)、芐氧羰基(Cbz)、笏甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、鄰苯二甲酰基(Pht)、對甲苯磺?；?Tos)、三氟乙?；?Tfa)、三苯甲基(Trt)、2,4-二甲氧基芐基(Dmb)、對甲氧基芐基(Pmb)、芐基(Bn)、2-聯(lián)苯基-2-丙氧羰基(BPoc)、對甲苯磺?；?Tosyl)和三苯甲基(Trityl)中的一種或多種。

可選地，步驟(1)中，所述甘油磷脂酰乙醇胺與所述含有氨基保護基的化合物的摩爾比為1∶(1-10)。

可選地，步驟(1)中，所述氨基保護反應的溶劑包括甲醇、乙醇、氯仿和水中的一種或多種。

可選地，步驟(1)中，所述甘油磷脂酰乙醇胺的濃度為1mg/mL-50mg/mL。

可選地，步驟(1)中，所述含有氨基保護基的化合物的濃度為1mg/mL-250mg/mL。