[發明專利]一種比拉斯汀中間體化合物

在審

• 申請號: 202011417516.8
• 申請日: 2020-12-05
• 公開（公告）號: CN114591292A
• 公開（公告）日: 2022-06-07
• 發明（設計）人: 劉加成;祝士國;劉忠
• 申請（專利權）人: 魯南制藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于藥物合成技術領域，具體涉及一種比拉斯汀中間體化合物。本發明以1?(2?乙氧基乙基)?2?(哌啶?4?基)?1H?苯并[d]咪唑為起始物料，經(E)?1,2?二溴乙烯取代后得吡拉斯汀新中間體(E)?2?(1?(2?溴乙烯基)哌啶?4?基)?1?(2?乙氧基乙基)?1H?苯并[d]咪唑。同時本發明提供了該新中間體化合物用于制備吡拉斯汀的方法：(E)?2?(1?(2?溴乙烯基)哌啶?4?基)?1?(2?乙氧基乙基)?1H?苯并[d]咪唑在催化劑作用下與2?(4?硼苯基)?2?甲基丙酸反應，所得產物經還原得吡拉斯汀。本發明提供的新中間體合成方法簡單，以該新中間體制備吡拉斯汀合成路線短，收率高，反應條件溫和，工藝穩定，適合大量的工業化生產。

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，具體涉及一種比拉斯汀中間體化合物。

背景技術

比拉斯汀(bilastine)，化學名為4-[2-[4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-2-苯并咪唑基]-1-哌啶基]-乙基]-α,α-二甲基苯乙酸，CAS號202189-78-4，是西班牙FAES制藥公司開發的一種口服第2代非鎮靜組胺H₁受體拮抗藥，2012年8月被歐盟批準用于治療過敏性鼻炎和蕁麻疹。本品選擇性作用于外周組胺受體，對其他組胺受體無影響，無心臟毒性，口服給藥吸收迅速，具有良好的耐受性、安全性和較高的生物利用度。其化學結構式為：

目前比拉斯汀的合成方法主要有以下幾種：

①專利EP0818454、EP0580541、US5877187、CN1176964A、CN109694367A、CN1105716C、ES2151442、ES2151442A1、CN104402773A及CN103351380A以4-溴苯乙酸甲酯或其下游中間體為原料，經甲基化、水解、羧基保護和格氏反應得到4-[2-甲基-2-(4,5-二氫-4,4-二甲基噁唑-2-基)乙基]苯乙醇，羥基經離去基團(如Cl、Br、I、磺酸酯等)取代后，先后經2-(4-哌啶基)-1H-苯并咪唑、2-氯乙基乙醚取代，最后水解得到目標產品。反應路線如下：

但該路線存在以下問題：①反應中用到丁基鋰或格式試劑，對基團兼容性較差，需要無水無氧，條件要求苛刻；②同時環氧乙烷是危險品，所用甲基化試劑碘甲烷沸點低、毒性均較大，操作安全性較低；③并且需要用到較特殊的噁唑環來保護羧基，反應條件苛刻；④整體路線較長，收率低，不適合工業化生產。

②中國專利CN104326909A及文獻比拉斯汀重要中間體的合成,《中國醫藥工業雜志》,2015,46(7):677-679以α,α-二甲基苯乙酸酯為起始物料，先經傅-克?；瓦€原反應制得α,α-二甲基-4-(2-溴乙基)苯乙酸甲酯，依次與2-(4-哌啶基)-1H-苯并咪唑和2-氯乙基乙醚發生親核取代反應后，水解得比拉斯汀。反應路線如下：

另外，以上路線中均以2-(4-哌啶基)苯并咪唑為原料，分子結構中含有兩個易于被取代的氫，對選擇性要求較高，反應條件苛刻，且容易產生副產物。

③中國專利CN102675101A以α,α-二甲基苯乙酸酯為原料，經傅-克酰基化和還原反應制得α,α-二甲基-4-(2-鹵乙基)苯乙酸酯，再與1-(2-乙氧基乙基)-2-(4-哌啶基)-1H-苯并咪唑經取代、水解等反應制得目標產品。反應路線如下：

但該法采用Wolff-Kishner-黃鳴龍法還原羰基，其反應條件需高溫、毒性較大；且1-(2-乙氧基乙基)-2-(4-哌啶基)-1H-苯并咪唑的合成需要經過上保護基、取代、脫保護基等反應，步驟繁瑣、不適合工業化生產。