[發明專利]蛋白藥物活性的分子保護及其處方設計方法

在審

• 申請號: 202011415745.6
• 申請日: 2020-12-04
• 公開（公告）號: CN112466414A
• 公開（公告）日: 2021-03-09
• 發明（設計）人: 魏冬青;李代禧;王恒;王艷菁
• 申請（專利權）人: 海門智醫醫藥科技有限公司;上海交通大學;上海理工大學
• 主分類號: G16C20/50
• 分類號: G16C20/50;G16C20/90
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及生物技術領域，具體涉及蛋白藥物活性的分子保護及其處方設計方法，發明人以計算結構生物學為基礎，運用高性能計算技術，從構建藥物、輔料以及溶劑的分子結構?性質?功能數據庫入手，優化計算方法，針對不同蛋白藥物凍干體系，從分子層面精準解析活性保護劑對蛋白藥物生物活性的凍干保護機制，將量化指標與計算機模擬結果建立邏輯關系，實現凍干工藝從經驗模式向理論指導模式的轉變，開發了凍干保護劑和凍干復合處方篩選和設計系統，解決了凍干過程中蛋白藥物活性不穩定性、質量不均一等問題，真正實現針對不同蛋白藥物的個性化冷凍干燥和生產，為生物制劑的凍干工藝和凍干質量提供了有效保障。

技術領域

本發明涉及生物技術領域，具體涉及蛋白藥物活性的分子保護及其處方設計方法。

背景技術

蛋白質類藥物制劑的研制關鍵是解決這類藥物的穩定性問題。不論是注射給藥，還是非注射給藥，都需要采用適當的輔料，設計合理的處方與工藝。目前臨床上應用的蛋白質類藥物注射劑，一類為溶液型注射劑，另一類是凍干粉注射劑。溶液型使用方便，但需在低溫(2～8℃)下保存。凍干粉型比較穩定，但工藝較為復雜，在凍融過程中也會失活。通過加入各類輔料，改變蛋白類藥物溶劑的性質是藥物制劑中常用的穩定化方法。

對于溶液型注射劑，蛋白類藥物穩定劑有：緩沖液、表面活性劑、糖和多元醇、鹽類、大分子化合物、氨基酸(組氨酸、甘氨酸、谷氨酸，賴氨酸比較常見)、金屬離子。對于凍干粉針劑，蛋白類藥物穩定劑還應該包括抑制冰晶生長的抗凍劑。其中表面活性劑、糖和多元醇、氨基酸、抗凍劑等保護劑種類繁多、功能各異，而且蛋白質立體結構和表面結構千差萬別，針對不同的蛋白藥物進行的個性化篩選和設計是保護處方設計的關鍵。然而，國內外研發單位和生物制劑企業，多是實驗篩選，通過熱穩定性分析、聚集穩定性分析和生物活性分析等借助高檔儀器設備依次進行逐步篩選。這種篩選方法設備需求昂貴、周期長、步驟繁瑣、技術要求高、效率低、篩選面窄。

發明內容

本發明的目的在于提供蛋白藥物活性的分子保護及其處方設計方法。

為了實現上述目的，本發明采用如下的技術方案：

蛋白藥物活性的分子保護及其處方設計方法。

本發明提供一種活性保護劑綜合數據庫，包括活性保護劑的具體分子結構、精確的電荷分布數據、分子內力學參數和物理化學性質。

本發明提供活性保護劑在蛋白藥物表面的選擇性吸附篩選和確定方法，包括如下步驟：

S1：構建活性保護劑在蛋白藥物表面的選擇性吸附保護層；

S2：計算選擇性吸附保護層和蛋白藥物的分子間相互作用：二者之間的相互作用包括靜電作用、范德華作用和氫鍵作用；

S3：計算各活性保護劑在蛋白藥物分子表面的選擇性吸附作用強度：通過分別計算蛋白藥物分子表面與數據庫中各活性保護劑的相互作用，獲得二者選擇性吸附作用的具體數值。

優選的，步驟S3中，相互作用勢能計算方法如下：

E_dock(i)＝[E_complex(i)-(E_protein+N_dock(i)*E_guest(i))]/N_dock(i)，其中，E_complex(i)是第i種活性保護劑和蛋白藥物復合物的勢能，E_protein是蛋白藥物的勢能，E_guest(i)是第i種活性保護劑保護層的勢能，N_dock(i)是第i種活性保護劑在蛋白藥物分子表面的吸附分子數，E_dock(i)是第i種活性保護劑和蛋白藥物的平均相互作用勢能。

本發明提供蛋白藥物活性的分子保護處方設計方法，包括如下步驟：