[發(fā)明專利]一類新型川芎嗪衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011415504.1
• 申請(qǐng)日: 2020-12-04
• 公開（公告）號(hào): CN113150050B
• 公開（公告）日: 2022-11-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 郝杰杰;王鵬;李明;白董慧;于廣利;管華詩
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國海洋大學(xué)
• 主分類號(hào): C07H15/26
• 分類號(hào): C07H15/26;C07H1/00;C07H1/06;A61K31/706;A61P25/00;A61P25/16;A61P25/28;A61P9/00;A61P9/10;A61P7/02
• 代理公司: 青島合創(chuàng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 37264
• 代理人: 王曉曉

本發(fā)明提供了一類新型川芎嗪衍生物及其制備方法和用途。本發(fā)明經(jīng)過實(shí)驗(yàn)證明所述川芎嗪衍生物可以有效保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞和心肌細(xì)胞免受CoCl₂缺氧損傷；同時(shí)也具有顯著抑制血小板聚集的作用。因此，本發(fā)明所述的川芎嗪衍生物能夠用來制備有效預(yù)防或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和/或血栓性疾病的藥物；更重要的是本發(fā)明所述的川芎嗪衍生物的功效顯著優(yōu)于同等劑量的川芎嗪；本發(fā)明開闊了川芎嗪新型衍生物的新用途，具有巨大的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)價(jià)值。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一類新型川芎嗪衍生物及其制備方法和用途。

背景技術(shù)

心腦血管疾病是當(dāng)今社會(huì)嚴(yán)重威脅人類生命健康的一類疾病，臨床表現(xiàn)為心腦血管缺血或出血。據(jù)WHO估計(jì)，到2020年，我國每年將有400萬人死于心腦血管疾病。腦卒中又稱腦中風(fēng)或腦血管意外，主要臨床表現(xiàn)為腦部缺血及出血性損傷，全球范圍內(nèi)每年有一千五百萬人患有腦卒中，而在我國，腦卒中是導(dǎo)致人類死亡的第一大原因，也是導(dǎo)致殘疾的第三大原因。大多數(shù)中風(fēng)是由于血液凝塊導(dǎo)致大腦動(dòng)脈阻塞或破裂，從而致使某些腦細(xì)胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)而引起猝死。缺血性腦卒中是一種復(fù)雜的全身性疾病，在世界范圍內(nèi)有相當(dāng)高的發(fā)病率及死亡率，并且需要大量的醫(yī)療衛(wèi)生支出，是醫(yī)學(xué)界乃至全社會(huì)的一個(gè)嚴(yán)峻的問題。雖然許多藥物對(duì)缺血性腦卒中有不同程度的療效，但效果并不理想，目前沒有某一類藥物對(duì)所有的缺血性腦卒中病人都有效，即針對(duì)腦卒中沒有真正意義上的特效藥。因此，研制用于缺血性腦卒中的高效新藥治療具有重大現(xiàn)實(shí)意義。目前，針對(duì)缺血性腦卒中的治療主要有兩種：一是通過溶解血栓，增加缺血區(qū)域的血氧供應(yīng)，臨床上主要有血管擴(kuò)張藥、抗血小板凝聚藥、抗凝藥和溶血栓藥；二是保護(hù)缺血組織的神經(jīng)元，防止細(xì)胞發(fā)生興奮性中毒。

目前，由于生物活性天然產(chǎn)物具有廣泛的藥理作用，如血管內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)活性、抗凝抗栓等，因此基于天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)修飾已成為缺血性中風(fēng)治療的重要策略；天然產(chǎn)物是創(chuàng)新藥物先導(dǎo)化合物的重要來源之一。許多藥物如紫杉醇、青蒿素等來源于天然產(chǎn)物。由于其結(jié)構(gòu)多樣性，并且具有豐富的立體化學(xué)中心，因此天然活性物質(zhì)可以作為良好的先導(dǎo)物進(jìn)行藥物開發(fā)。然而天然產(chǎn)物未必能滿足包括分子的物理化學(xué)性質(zhì)、生物化學(xué)性質(zhì)、藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)和安全性的成藥性需求，需要進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和優(yōu)化。目前天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)改造的主要方向有：提高生物活性、增強(qiáng)選擇性、改善物理化學(xué)及生物化學(xué)性質(zhì)、提高穩(wěn)定性、改善藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)、消除或降低毒副作用和不良反應(yīng)等。

川芎嗪(ligustrazine)，是從植物川芎中分離而得，是川芎的有效成分之一。川芎嗪具有抑制血小板聚集、制血管平滑肌痙攣、改善心肌缺血、改善血液流變性等作用。然而，藥動(dòng)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)在動(dòng)物體內(nèi)川芎嗪有代謝快、半衰期短、生物利用度低等缺點(diǎn)；臨床經(jīng)常連續(xù)給藥為保證血漿中川芎嗪濃度可以保持一定水平，但同時(shí)也會(huì)增加了藥物毒性。因此，對(duì)于川芎嗪衍生物的研究也吸引了科學(xué)家的廣泛關(guān)注。雷海民在2014年CN 201410587694中公開了川芎嗪衍生物用于神經(jīng)細(xì)胞損傷保護(hù)的用途；朱彥等于2017年在CN 201710058694中公開了一種川芎嗪茋類衍生物的新用途；張寶華等于2019年在CN 201910182300公開了一種含氮芥川芎嗪苦參堿衍生物及其制備方法和應(yīng)用；但是，目前還沒有將川芎嗪用于相關(guān)疾病中的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的在于提供了一類新型川芎嗪衍生物及其制備方法和用途。本發(fā)明所述系列新型川芎嗪衍生物可以用于制備預(yù)防和治療神經(jīng)和心腦血管系統(tǒng)疾病的藥物。

為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)：

本發(fā)明提供了一類新型川芎嗪衍生物，其結(jié)構(gòu)式如式(I)所示：

其中，R1為下述任意一種：其中R0＝H或乙?；?。

進(jìn)一步的：所述川芎嗪衍生物為：

其中R＝H或乙?；?。

本發(fā)明還提供了所述的川芎嗪衍生物的制備方法，所述制備方法包括以下步驟：