[發明專利]一種人胰高血糖素樣肽-1受體激活劑及其應用

在審

• 申請號: 202011411830.5
• 申請日: 2020-12-04
• 公開（公告）號: CN112451515A
• 公開（公告）日: 2021-03-09
• 發明（設計）人: 李尹雄;熊月;方霽
• 申請（專利權）人: 中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院
• 主分類號: A61K31/352
• 分類號: A61K31/352;A61P3/06;A61P3/10;A61P5/50;A61P1/16;A61P1/18
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 鞏克棟

本發明涉及一種人胰高血糖素樣肽?1受體(Glucagon?like peptide 1 receptor,GLP?1R)激活劑及其應用，所述人胰高血糖素樣肽?1受體激活劑包括式Ⅰ所示的化合物或其藥學上可接受的鹽；其中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆各自獨立地選自H、C1?C4烷基、巰基、磷酸基、乙烯基或乙酰基中的任意一種。本發明首次發現，式Ⅰ所示的化合物或其藥學上可接受的鹽能改善全身組織細胞的糖脂代謝，增強脂質分子的氧化降解，抑制脂肪生成基因的表達，抑制乙酰輔酶A合成酶活性，減少甘油三酯的合成。改善葡萄糖誘導的胰島素合成與分泌，解除胰島素拮抗，緩解胰島β細胞代償性擴增，提高Ⅱ型糖尿病樣狀態下胰腺細胞的存活率及功能。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，具體涉及一種新型的人胰高血糖素樣肽-1受體激活劑及其應用。

背景技術

糖尿病是慢性漸進性的非傳染性疾病，以血液內葡萄糖(血糖)水平不斷升高為特征，其發生或是因為胰腺不能分泌足夠的胰島素來調整血糖，或是因為身體不能有效使用其所分泌的胰島素。糖尿病對于醫療衛生體系和社會來說都是一個巨大的負擔。

在臨床上，Ⅱ型糖尿病(T2DM)是一種比較普遍的進展性疾病，其主要特點表現為持續性的血糖上升、進行性的β細胞功能降低，在糖尿病患者中，Ⅱ型糖尿病所占的比例約為95％。針對Ⅱ型糖尿病治療發現，很多患者初診時就已經處于肥胖(超重)、高血壓或高血脂的代謝紊亂狀態。以往的治療結果顯示：只有40％的Ⅱ型糖尿病患者經過標準治療(如使用二甲雙胍、磺脲和胰島素)達到血糖控制目標。此外，許多降糖藥會導致患者出現低血糖或體重增加等不良反應。為此，各國學者不斷努力，積極探尋新的治療藥物，以使Ⅱ型糖尿病患者達到降糖、減重、降壓和調脂的最佳平衡狀態。

目前全球糖尿病治療藥物主要有胰島素、DPP-4抑制劑、GLP-1R激動劑，SGLT-2抑制劑，α糖苷酶抑制劑。

胰高糖素樣肽-1(GLP-1)屬于腸促胰島素家族，其分泌受進食活動調節，具有血糖濃度依賴性降糖效應。胰高血糖素樣肽-1受體(glucagon-like peptide-1receptor，GLP-1R)是Ⅱ型糖尿病最為有效的治療靶點之一。GLP-1受體激動劑(GLP-1RAs)能模擬GLP-1生理作用，延長作用時間。由于GLP-1RAs具有強效、長效、不良反應輕、患者耐受性好等特點，可能成為一種治療Ⅱ型糖尿病極有前景的藥物。近十年來許多GLP-1RAs研制成功并用于治Ⅱ型糖尿病。經過多年基礎研究積累，轉化和臨床研究表明GLP-1與其受體相互作用能夠有效調控機體糖穩態和能量代謝。GLP-1R屬于G蛋白偶聯受體(GPCR)B簇亞族(B1)的一員，它的典型特征是具有一個相對比較大的胞外域(ECD)和有α螺旋束構成的7次跨膜核心域(TMD)。GLP-1R作為GLP-1/GLP-1R途徑下游信號的靶標，主要是通過“two-domain model”來激活受體。首先GLP-1C端域(cGLP-1)同GLP-1R胞外域(ECD)形成的“affinity trap”結合，從而確保GLP-1N端域(nGLP-1)與受體核心域(TMD)形成的“pocket”互交。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明的目的在于提供一種新型的人胰高血糖素樣肽-1受體激活劑及其應用。

為達到此發明目的，本發明采用以下技術方案：

第一方面，本發明提供一種人胰高血糖素樣肽-1受體激活劑，所述人胰高血糖素樣肽-1受體激活劑包括式Ⅰ所示的化合物、其藥學上可接受的鹽或其衍生修飾分子；

其中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆各自獨立地選自H、C1-C4烷基、巰基、磷酸基、乙烯基或乙酰基中的任意一種。