[發明專利]一種酶法制備西格列汀的后處理方法及西格列汀游離堿

在審

• 申請號: 202011411325.0
• 申請日: 2020-12-04
• 公開（公告）號: CN112442040A
• 公開（公告）日: 2021-03-05
• 發明（設計）人: 夏海建;張峰;覃曉
• 申請（專利權）人: 浙江永太手心醫藥科技有限公司;浙江永太科技股份有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 北京精金石知識產權代理有限公司 11470
• 代理人: 尉月麗

本發明公開了一種酶法制備西格列汀的后處理方法及西格列汀游離堿，屬于化工制藥技術領域。包括以下步驟：將酶法制備西格列汀的反應液酸化，除去酶、雜質和未反應的原料；調整剩余反應液pH到5?9，蒸出水，除去溶解在水中的有機溶劑；降溫，調整剩余反應液pH到11?13，使物料固化分散，抽濾，烘干，得西格列汀游離堿。該方法穩定性高，操作簡單，成本低，能夠得到高純度、高產量的西格列汀游離堿固體粉末，便于廢水處理，適用于工業化生產。

技術領域

本發明涉及屬于化工制藥技術領域，具體涉及一種酶法制備西格列汀的后處理方法及西格列汀游離堿。

背景技術

磷酸西格列汀(Sitagliptin phosphate)系美國Merck公司開發，于2006年10月通過FDA批準上市的第一個二肽基肽酶(DPP-IV)抑制劑，2009年11月6日在第十三屆中華醫藥會糖尿病學會年會上，國家食品藥品監督管理局已正式批準了商品名捷諾維(Januvia)在中國上市。磷酸西格列汀主要用于治療II型糖尿病，其單用或與二甲雙胍，比格列酮合用都有明顯的降血糖作用，且服用安全，耐受性好，不良反應少。磷酸西格列汀治療II型糖尿病藥物一直處于熱點用藥之一，目前市售價格昂貴。

其結構如下：

西格列汀游離堿是磷酸西格列汀成磷酸鹽前的關鍵中間體，其結構如下：

西格列汀及其中間體的合成既有完全化學法的合成，也有化學法和酶法相結合的合成。美國專利US6699871公開了一種西格列汀的化學合成法通過手性源來誘導出手性alpha-氨基酸，而后通過重氮化反應產生beta-氨基酸來構建手性中心合成西格列汀。該路線所需的原料成本相對較高，反應繁瑣，且產業化過程中和產品質量都難以控制。

專利CN110857303A中公開一種西格列汀游離堿單體的制備方法，通過先將西格列汀成磷酸鹽，鹽酸鹽等其他的鹽經提純拿到固體西格列汀鹽后，再經堿游離得到西格列汀游離堿單體。該工藝先將西格列汀游離堿與有機酸或無機酸反應生成西格列汀鹽，再將西格列汀鹽經堿游離得到西格列汀游離堿單體，操作復雜，收率不高。

對于化學-酶法制備西格列汀而言，關鍵是要獲得一種ω-氨基轉移酶，其能夠催化西格列汀前體酮不對稱轉氨生成西格列汀。酶法制備磷酸西格列汀操作簡單，成本低，適用于工業化生產，具有很高的經濟效益。專利CN107384887A公開了一種氨基轉移酶突變體在生物催化合成西格列汀中的應用，后處理過程在酸性條件下用有機溶劑萃取除去雜質和未反應的原料的過程，再調堿用有機溶劑萃取產物，蒸干有機溶劑得到西格列汀游離堿為粘稠的油狀物，不利于保存和運輸。

專利CN110904066A公開了一種重組R-ω-轉氨酶及突變體以及其在不對稱合成西他列汀中的應用。該發明提供了具有更高活性(582.4U/g)和立體選擇性(e.e.值99.9％)的R-ω-TA突變體，可催化500mM底物轉化為西他列汀，轉化率高達99％。該專利未公開后處理工序，直接得到的西格列汀溶液純度不高，不便儲運，現有技術未提供較好的后處理方法。

有鑒于此，本申請提供一種酶法制備西格列汀的后處理方法，所得西格列汀游離堿為固體粉末，便于儲存運輸，穩定性高，該方法操作簡單，成本低，省去DMSO的使用，便于廢水的處理，更適用于工業化生產。

發明內容

本發明的目的是克服現有技術中的不足，提供一種酶法制備西格列汀的后處理方法及西格列汀游離堿，該方法穩定性高，操作簡單，成本低，能夠得到高純度、高產量的西格列汀游離堿，工藝中省去DMSO便于廢水的處理，適用于工業化生產，具有很高的經濟效益。所得西格列汀游離堿為固體粉末，便于儲存運輸以及商業化生產和銷售。

為實現上述發明目的，本發明的技術方案如下：

一方面，本申請提供一種酶法制備西格列汀的后處理方法，包括以下步驟：