[發(fā)明專利]一種哌拉西林鈉他唑巴坦鈉共無(wú)定形物及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011411145.2
• 申請(qǐng)日: 2020-12-03
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112409381B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-03-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳中南;周顯峰;楊慶坤;侯傳山;李卓華;秦春霞;李洪云
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東安信制藥有限公司;山東安舜制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07D499/68
• 分類號(hào): C07D499/68;C07D499/87
• 代理公司: 濟(jì)南誠(chéng)智商標(biāo)專利事務(wù)所有限公司 37105
• 代理人: 韓百翠

本發(fā)明公開(kāi)了一種哌拉西林鈉他唑巴坦鈉共無(wú)定形物及其制備方法。本發(fā)明將哌拉西林和他唑巴坦按比例溶解到有機(jī)溶劑中，在無(wú)水狀態(tài)下，滴加溶解的有機(jī)鈉鹽(或無(wú)機(jī)鈉鹽)，反應(yīng)后析出哌拉西林鈉他唑巴坦鈉混合粉。該混合粉通過(guò)粉末X衍射、紅外光譜及DSC分析，確定為哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉有氫鍵結(jié)合的共無(wú)定形物。與以上傳統(tǒng)的生成方式相比，用該方法制備的哌拉西林鈉他唑巴坦鈉共無(wú)定形物具有雜質(zhì)低，穩(wěn)定性好的優(yōu)勢(shì)，能更好的提高用藥安全，降低不良反應(yīng)的產(chǎn)生。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及一種哌拉西林鈉他唑巴坦鈉共無(wú)定形物及其制備方法。

背景技術(shù)

哌拉西林鈉屬酰脲基青霉素類抗生素，具有廣譜、高活性的特點(diǎn)，但耐藥問(wèn)題日趨嚴(yán)重，大腸埃希菌等多種腸桿菌科細(xì)菌對(duì)其耐藥率大多已超過(guò)50％，其主要原因是由于革蘭氏陽(yáng)性(G⁺)球菌與革蘭氏陰性(G^-)桿菌都能產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶。哌拉西林鈉與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑他唑巴坦鈉的聯(lián)合應(yīng)用，通過(guò)他唑巴坦鈉的抑酶作用，可使哌拉西林很好地發(fā)揮其抗菌作用。哌拉西林鈉他唑巴坦鈉對(duì)各種中、重型細(xì)菌感染抗菌活性與亞胺培南/西司他丁相近，對(duì)產(chǎn)ESBLs(超廣譜β-內(nèi)酰胺酶)與不產(chǎn)ESBLs的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的敏感率明顯高于哌拉西林鈉、頭孢哌酮鈉、頭孢噻肟鈉和頭孢他啶4種抗生素，臨床總有效率為81.48％，細(xì)菌總清除率為84.85％，其中產(chǎn)ESBLs細(xì)菌清除率為100％。

藥物的晶型是一項(xiàng)重要的理化性質(zhì)，在藥物質(zhì)量控制方面，不同的晶型可能具有不同的穩(wěn)定性進(jìn)而影響藥品的質(zhì)量，具有一定晶型的藥物，質(zhì)量往往比較穩(wěn)定，更易予以質(zhì)量控制。

哌拉西林鈉目前已公開(kāi)有8種晶型，其中專利JP2007099763A公開(kāi)了兩種不同的哌拉西林一水合物新晶型，分別命名為：晶型I和晶型Ⅱ；專利JP2007246514A中公開(kāi)了另外兩種哌拉西林鈉的新晶型，一種是哌拉西林的一水合物，命名為晶型Ⅲ，另一種為哌拉西林鈉與一分子水和二氧六環(huán)的溶劑化物，命名為晶型Ⅳ；專利CN200880003783.1公開(kāi)了兩種哌拉西林鈉一水合物的新晶型，是晶型Ⅲ在高壓下用不同比例的二氧化碳作溶劑制備的，分別命名為晶型V和晶型VI；專利CN109134497A和CN109134497A中分別公開(kāi)了一種含1/2水合物和1/4水合物的新晶型，命名為晶型Ⅶ和晶型Ⅷ。他唑巴坦鈉的晶型專利報(bào)道較少，專利WO0512601中公開(kāi)了一種他唑巴坦鈉一水合物的晶型。

關(guān)于哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的無(wú)菌原料藥的工藝一般分為以下兩種：一種是哌拉西林與碳酸氫鈉成鹽凍干得到哌拉西林鈉凍干粉，他唑巴坦與碳酸氫鈉成鹽并凍干得到他唑巴坦鈉凍干粉，兩種凍干粉物理混合成哌拉西林鈉他做巴坦鈉混合粉；另一種是哌拉西林和他唑巴坦在水中溶解混合后用碳酸氫鈉成鈉鹽，溶液凍干后制備的混合粉。

以上兩種工藝不論是分別凍干后再進(jìn)行物料混合還是先混和成鈉鹽后再進(jìn)行凍干，都存在以下弊端：

1、無(wú)論是哌拉西林(鈉)還是他做巴坦(鈉)，在凍干配料及凍干升溫過(guò)程中，都很容易導(dǎo)致產(chǎn)品降解生成相應(yīng)的雜質(zhì)；

2、凍干過(guò)程中生成的是無(wú)定形的哌拉西林鈉和無(wú)定形的他唑巴坦鈉，產(chǎn)品的穩(wěn)定性較差。

由于抗生素從生產(chǎn)到臨床應(yīng)用有較長(zhǎng)的時(shí)間，因此有時(shí)會(huì)出現(xiàn)藥品到醫(yī)院時(shí)，藥品因過(guò)期或即將過(guò)期而不能使用。若能提高哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉制劑的穩(wěn)定性，延長(zhǎng)藥品的有效期，必然會(huì)提高其經(jīng)濟(jì)性和安全性。目前市面上銷售的哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉的凍干制劑有效期均為24個(gè)月。