[發明專利]一種自產氧增強光動力治療的經皮給藥納米凝膠及其制備方法

有效

• 申請號: 202011403548.2
• 申請日: 2020-12-04
• 公開（公告）號: CN112472665B
• 公開（公告）日: 2022-09-09
• 發明（設計）人: 張錚;陳云生;章一新
• 申請（專利權）人: 上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K9/127;A61K47/32;A61K47/24;A61K33/242;A61K41/00;A61P17/02
• 代理公司: 上海泰能知識產權代理事務所(普通合伙) 31233
• 代理人: 魏峯

本發明涉及一種自產氧增強光動力治療的經皮給藥納米凝膠及其制備方法，所述納米凝膠中脂質體表面固定金納米簇，脂質體內部包載光敏劑。本發明中的金納米簇通過催化H₂O₂產生氧氣，克服瘢痕組織缺氧，提高局部氧濃度；光敏劑在相應激光照射下將氧氣轉化為單線態氧，進行有效的光動力治療，克服了現有技術無法將金納米簇和光敏劑有效的包載于脂質體上的缺陷。

技術領域

本發明屬于醫用材料領域，特別涉及一種自產氧增強光動力治療的經皮給藥納米凝膠及其制備方法。

背景技術

病理性瘢痕是一種異常的創傷愈合過程，組織學上主要表現為成纖維細胞的過度增生，從而導致產生的膠原纖維和細胞外基質大量的沉積。因此成纖維細胞就成了病理性瘢痕治療的主要靶細胞，如何抑制成纖維細胞的增生，促進其凋亡已成為治療病理性瘢痕的重要手段。近年來，通過光動力治療(photodynamic therapy，PDT)誘導成纖維細胞凋亡已成為治療病理性瘢痕的重要研究方向，得到了廣泛的研究并在臨床中得到應用。

光動力治療的機制可以表述為：光敏劑進入細胞后，當在特定波長的光照射下發生光化學作用，并將產生的能量傳遞給周圍分子氧，生成氧產生活性氧族(reactiveoxygen species，ROS)，從而對靶細胞產生毒性作用，誘導病變細胞凋亡從而達到殺滅細胞的作用。在光動力治療的三大必要條件：光敏劑、光源和氧。隨著各種光敏性材料的開發，多種具有高光敏性能的水溶性光敏劑已應用于臨床研究。目前研究發現，病灶部分的氧分子含量水平成為制約光動力治療效果的主要因素。由于瘢痕組織的血管較少、細胞代謝迅速而造成氧供不足，導致瘢痕微環境呈現低氧狀態，這都使單線態氧的產率降低，最終影響光動力治療效果。為了解決這一問題，研究人員已經嘗試了多種措施直接遞送氧分子的方式來提高光敏劑周圍的氧濃度。然而這些方法都存在藥物合成復雜的問題和氧釋放效率等難題。目前的研究發現，與正常皮膚相比，瘢痕組織中存在更高濃度的過氧化氫(H₂O₂)，而H₂O₂在一定條件下能夠分解為水和氧氣，因此它是組織中氧氣的潛在儲備庫。研究表明金納米簇可以與H₂O₂在中性條件下反應產生氧氣，利用這一原理，將金納米簇與光敏劑共遞送到瘢痕組織中，金納米簇與瘢痕組織中的H₂O₂反應后增加了氧含量，進而增強了光動力治療的細胞殺傷作用。然而，如何有效的將金納米簇和光敏劑共遞送進入瘢痕的成纖維細胞中，成為了光動力治療瘢痕的首要問題。

目前，經皮遞送納米凝膠是通過皮膚滲透實現吸收的新制劑形式，也是治療皮膚疾病的最佳給藥方式。但瘢痕增厚致密的組織結構特點使藥物經皮滲透更加困難并且無法有效進入成纖維細胞內，大大限制了藥物的利用率，影響瘢痕的療效。而納米脂質體類材料是一種性能優越的經皮遞送納米材料，可在滲透過程中利用自身柔性和形變能力，可通過狹小的角質細胞間隙和致密的瘢痕組織，顯著提高藥物在瘢痕中的滲透量和滲透深度。而如何有效的將金納米簇和光敏劑有效的包載于脂質體上實現經皮共遞送，則是通過自產氧提高光動力治療瘢痕的最大難題。

發明內容

本發明提供一種自產氧增強光動力治療的經皮給藥納米凝膠及其制備方法，該納米凝膠克服了現有技術無法將金納米簇和光敏劑有效的包載于脂質體上的缺陷。

本發明提供了一種自產氧增強光動力治療的經皮給藥納米凝膠，所述納米凝膠中脂質體表面固定金納米簇，脂質體內部包載光敏劑。

所述金納米簇通過牛血清蛋白方法制備得到，具有優異的生物相容性、高催化性能和生物降解性等特點。

所述光敏劑為5-氨基酮戊酸類光敏劑、吲哚菁綠類光敏劑或海姆泊芬類光敏劑。

本發明還提供了一種自產氧增強光動力治療的經皮給藥納米凝膠的制備方法，包括：