[發(fā)明專利]一種熊去氧膽酸制劑組合物的制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011403521.3
• 申請(qǐng)日: 2020-12-02
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112472670A
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-03-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 楊勇;趙穎
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海普康藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/14
• 分類號(hào): A61K9/14;A61K47/26;A61K47/02;A61K31/575;A61P1/16;A61P1/14;A61P1/04;A61P27/02
• 代理公司: 北京精金石知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11470
• 代理人: 劉俊玲

本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種熊去氧膽酸制劑組合物的制備方法。該方法包括以下步驟：將原料熊去氧膽酸與助流劑混合后進(jìn)入氣流粉碎機(jī)中粉碎，得到微粉化的熊去氧膽酸?助流劑微粉；再將該熊去氧膽酸?助流劑微粉與藥學(xué)上可接受的輔料轉(zhuǎn)入雙運(yùn)動(dòng)混合臺(tái)式機(jī)中混合至均勻。本發(fā)明提供的制備方法有效地解決了微粉化物料與其他物料不易混合均勻的問(wèn)題，制得的口服干混懸劑具有藥物含量均勻性好、生物利用度高的效果。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種熊去氧膽酸制劑組合物的制備方法。

背景技術(shù)

熊去氧膽酸化學(xué)名稱為3α，7β-二羥基-5β-膽甾烷-24-酸，為有機(jī)化合物，無(wú)臭，味苦。醫(yī)學(xué)上用于增加膽汁酸分泌，并使膽汁成分改變，降低膽汁中膽固醇及膽固醇脂，有利于膽結(jié)石中的膽固醇逐漸溶解。主要用于治療膽結(jié)石、膽汁淤積性肝病、脂肪肝、各型肝炎、中毒性肝障礙、膽囊炎、膽道炎和膽汁性消化不良、膽汁返流性胃炎、眼部疾病等。熊去氧膽酸的結(jié)構(gòu)式如下：

藥理作用如下：1.增加膽汁酸的分泌，導(dǎo)致膽汁酸成分的變化，使其在膽汁中含量增加，有利膽作用。患者服用后膽汁酸分泌均值由每小時(shí)1.8mmol增至2.24mmol，長(zhǎng)期服用可增加UDCA在膽汁中的含量，不增加膽酸的含量。2.能抑制肝臟膽固醇的合成，顯著降低膽汁中膽固醇及膽固醇酯的量和膽固醇的飽和指數(shù)，從而有利于結(jié)石中膽固醇逐漸溶解。此外，UDCA還能促進(jìn)液態(tài)膽固醇晶體復(fù)合物形成，后者可加速膽固醇從膽囊向腸道排泄清除。3.松弛奧迪(Oddi)括約肌，有利膽作用。4.減少肝臟脂肪，增加肝臟過(guò)氧化化氫酶的活性，促進(jìn)肝糖原的蓄積，提高肝臟抗毒、解毒能力。5.可降低肝臟和血清中三酰甘油的濃度。6.抑制消化酶、消化液的分泌。7.國(guó)外研究亦表明熊去氧膽膽膽酸在慢性肝臟疾病中具有免疫調(diào)節(jié)作用，能明顯降低肝細(xì)胞HLAI類抗原的表達(dá)，降低活化T細(xì)胞的數(shù)目。熊去氧膽酸在體內(nèi)溶解膽固醇結(jié)石的效果優(yōu)于鵝去氧膽膽膽酸(CDCA)。

藥代動(dòng)力學(xué)：熊去氧膽酸呈弱堿性，口服后通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散而迅速吸收，吸收的最有效部位是中等堿性環(huán)境的回腸。生物利用度為90％，總蛋白結(jié)合率為70％。熊去氧膽酸通過(guò)肝臟時(shí)被攝取5％-60％，明顯低于鵝去氧膽膽膽酸，僅少量藥物進(jìn)入體循環(huán)，血藥濃度很低。口服后1h和3h分別出現(xiàn)兩個(gè)血藥濃度峰值。用于溶解膽石時(shí)，口服后3-6個(gè)月起效。熊去氧膽酸的治療作用不取決于血藥濃度而與膽汁中的藥物濃度有關(guān)。半衰期為3.5-5.8天。熊去氧膽酸在肝臟與甘氨酸或牛磺酸迅速結(jié)合，從膽汁排入小腸，參加肝腸循環(huán)。小腸內(nèi)結(jié)合的熊去氧膽膽膽酸一部分水解回復(fù)為游離型，另一部分在細(xì)菌作用下轉(zhuǎn)變?yōu)槭懰?Lithocholic Acid)，后者進(jìn)而被硫酸化，從而降低其潛在的肝臟毒性。熊去氧膽酸主要隨糞便排出，少量經(jīng)腎排泄。熊去氧膽酸是否經(jīng)人乳汁排泄尚不清楚。由于口服后僅少量經(jīng)腎排泄。熊去氧膽酸是否經(jīng)人乳汁排泄尚不清楚。由于口服后僅少量熊去氧膽膽膽酸出現(xiàn)在血清中，所以如果乳汁中有的話，其量也非常少。

適應(yīng)癥：1.適用于膽囊功能正常、透光、直徑10-15mm的非鈣化結(jié)石。2.預(yù)防膽結(jié)石形成：需長(zhǎng)期用易形成膽固醇結(jié)石的藥物(如雌激素、氯貝丁酯及其衍生物、考來(lái)烯胺)的患者、長(zhǎng)期進(jìn)食高膽固醇飲食者、或有易感遺傳因素者，均可服用熊去氧膽酸預(yù)防膽結(jié)石形成。3.治療膽囊炎、膽管炎、膽汁性消化不良、黃疸等。4.治療回腸切除術(shù)后脂肪瀉、高三酰甘油血癥、肝大、慢性肝炎，亦可用于膽汁反流性胃炎。5.還用于原發(fā)性膽汁性肝硬化和原發(fā)性硬化性膽管炎。

熊去氧膽酸國(guó)內(nèi)劑型中以片劑50mg規(guī)格為主，在售的進(jìn)口制劑中有膠囊劑250mg和軟膠囊100mg兩種劑型。國(guó)內(nèi)則主要以片劑為主，有關(guān)物質(zhì)與原研制劑相比差距較大，不良反應(yīng)多，適用范圍小。而且，片劑和膠囊劑對(duì)于部分吞咽困難的患者而言，服用難度大。因此開(kāi)發(fā)一種順應(yīng)性更強(qiáng)的劑型，顯得格外重要。

口服干混懸劑是市面上比較常見(jiàn)的劑型，但在實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中，由于熊去氧膽酸粘度大、不易粉碎，采用傳統(tǒng)工藝微粉化后與其它輔料混合時(shí)一方面難以混勻，藥物生物利用度差；另一方面藥品含量均勻度較差，無(wú)法滿足藥品質(zhì)量審批的要求。

發(fā)明內(nèi)容