[發(fā)明專利]一種2-乙基-4-氰基吡啶的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011401951.1
• 申請日: 2020-12-04
• 公開（公告）號: CN112194620B
• 公開（公告）日: 2021-02-26
• 發(fā)明（設計）人: 蔣長生;韋偉;衛(wèi)海浩;徐劍鋒;曾淼
• 申請（專利權）人: 蘇州開元民生科技股份有限公司
• 主分類號: C07D213/84
• 分類號: C07D213/84
• 代理公司: 蘇州根號專利代理事務所(普通合伙) 32276
• 代理人: 仇波

本發(fā)明提供了一種2?乙基?4?氰基吡啶的制備方法。該制備方法以1?（4?溴吡啶?2?基）乙酮為起始原料，通過催化劑和還原劑還原制備2?乙基?4溴吡啶，通過氰基化得到2?乙基?4?氰基吡啶。總收率在85%以上，產品純度在99%以上。該路線較為簡便，各輔料為常見化合物，同時溶劑可以進行循環(huán)利用。生成物為單一化合物，與傳統(tǒng)合成方法相比無異構體3?乙基?4?氰基吡啶產生，對合成乙硫異煙胺后處理要求較低。該合成路線操作安全簡便，對環(huán)境友好，設備通便，適合工業(yè)化生產。

技術領域

本發(fā)明涉及一種中間體的制備方法，尤其涉及一種制備乙硫異煙胺的中間體2-乙基-4-氰基吡啶的制備方法，屬于化合物制備技術領域。

背景技術

乙硫異煙胺是黃色結晶或結晶性粉末，微具特殊臭。對結核桿菌有抑菌作用，抗菌活性僅為異煙肼的十分之一。本品口服易吸收，體內分布廣，可滲入全身體液（包括腦脊液），在體內全部代謝為無效物。對滲出性及浸潤性干酪病變療效較好。單獨應用少，常與其他抗結核病藥聯合應用以增強療效和避免病菌產生耐藥性。雖然現如今結核病治愈率接近100%，但仍是威脅公共衛(wèi)生的一個重大問題。隨著耐藥結核菌的日益常見，目前結核成為全球范圍因感染性疾病死亡的第二大原因。

世界衛(wèi)生組織(WHO)發(fā)布的全球結核病報告數據顯示，全球結核病發(fā)病下降緩慢。WHO估算我國每年新發(fā)肺結核患者90萬例，約占全球的10%。發(fā)病數僅次于印度和印度尼西亞是全球第三大結核病高負擔國家。在所有甲乙類傳染病中僅次于病毒性肝炎居第二位。

近年來耐藥性結核病患者比例有所增加，分析出現該類患者的原因可歸納為以下兩點：其一，在人群聚集的空間缺乏感染控制措施，如醫(yī)療機構和監(jiān)獄等，這導致出現原發(fā)性耐藥；其二，治療不徹底，特別是對痰涂片陽性患者，導致患者獲得性耐藥，而且耐藥的現象日益嚴重。

抗結核藥品的耐藥性是一個重要的公共衛(wèi)生問題。而丙硫異煙胺、乙硫異煙胺經過多年的臨床觀察表明多，其可用于經其他抗結核藥物治療無效的復治病例，或不能耐受其他抗結核藥物治療的患者，成為治療耐多藥結核病治療方案中的有效藥物之一。

關于其制備方法文獻中有很多報道。其中最為常見方法是：以4-氰基吡啶、丙酸為原料，在硝酸銀和過硫酸鹽的催化氧化下，進行自由基反應得到2-乙基-4-氰基吡啶，此方法會產生的副反應生成3-乙基-4-氰基吡啶，該副產物與2-乙基-4-氰基吡啶的性質較為接近，不易分離，對進一步合成乙硫異煙胺的提純增加難度，不利于工業(yè)化生產。

發(fā)明內容

為了解決上述技術問題，本發(fā)明的目的是提供一種制備乙硫異煙胺中間體的全新合成方法。

為了實現上述技術目的，本發(fā)明提供了一種制備乙硫異煙胺中間體2-乙基-4-氰基吡啶的制備方法，該制備方法包括：

將1-（4-溴吡啶-2-基）乙酮溶于溶劑A中，在惰性氣體保護下加入還原劑和催化劑A，在-5至5℃下反應1-3h，升溫至50℃-70℃反應8-15h，降溫、減壓脫溶、加水，用氯仿萃取、脫溶，用乙醇重結晶、過濾、烘干，得到2-乙基-4-溴吡啶（如圖1所示）；

向2-乙基-4-溴吡啶中加入溶劑B、氰化物、催化劑B和堿，在惰性氣體保護下升溫至120℃-140℃反應2-4h，反應結束后加入氯仿稀釋，過濾，洗滌，脫溶，減壓蒸餾，得到2-乙基-4-氰基吡啶（如圖2所示）。

本發(fā)明的2-乙基-4-氰基吡啶的制備方法以1-（4-溴吡啶-2-基）乙酮為起始原料，通過催化劑和還原劑還原制備2-乙基-4溴吡啶，然后通過氰基化得到2-乙基-4-氰基吡啶。總收率在85%以上，產品純度在99%以上。

在本發(fā)明的一具體實施方式中，制備2-乙基-4-溴吡啶時：