[發明專利]一種具有ROS響應性的蛋氨酸-聚酯酰胺高分子聚合物及其應用

有效

• 申請號: 202011393868.4
• 申請日: 2020-12-02
• 公開（公告）號: CN112321822B
• 公開（公告）日: 2021-12-10
• 發明（設計）人: 吳鈞;劉杰;顧志鵬
• 申請（專利權）人: 中山大學;中山大學深圳研究院
• 主分類號: C08G69/44
• 分類號: C08G69/44;A61K9/51;A61K47/34;A61K31/337;A61P35/00
• 代理公司: 廣州市華學知識產權代理有限公司 44245
• 代理人: 崔紅麗

本發明公開了一種具有ROS響應性的蛋氨酸?聚酯酰胺高分子聚合物及其應用。該蛋氨酸?聚酯酰胺高分子聚合物的結構式如式(I)所示。本發明以蛋氨酸、含有不同亞甲基數目的二酸和二醇等為原料，通過熔融縮聚反應合成基于蛋氨酸的聚酯酰胺高分子材料，該方法重復性好，操作簡便，所用原料無毒、經濟且易得，獲得的高分子聚合物材料有著優異的生物安全性和生物可降解性，可作為藥物載體，在高濃度H₂O₂環境下，可以可控釋放，有效的解決了納米藥物穩定性差，生物安全性差和靶向性弱等問題，在腫瘤治療等生物醫學應用中有著良好的前景。

技術領域

本發明涉及納米藥物載體領域，特別涉及一種具有ROS響應性的蛋氨酸-聚酯酰胺高分子聚合物及其應用。

背景技術

根據WHO的《全球癌癥報告》，2018年癌癥死亡人數960萬，新增1810萬例，全球癌癥負擔進一步加重。目前，癌癥最主要的治療手段是外科手術切除，但是局部的腫瘤殘留會使得癌癥復發幾率大大增加。為治療術后的腫瘤局部殘留也常用放療和化療，然而放療會對正常細胞造成損傷，化療會造成腫瘤細胞的耐藥性等一系列問題。藥物輸送系統(DDS)通過實體瘤的高通透性和滯留效應(EPR效應,即enhanced permeability and retentioneffect)可以精確地靶向到腫瘤部位，提高藥物的利用度和穩定性，為癌癥治療帶來新的希望。

藥物載體是化療藥被成功遞送到腫瘤部位的關鍵，它可以使化療藥免受免疫系統的攻擊，達到一個長循環，緩釋控的效果。而高分子聚合物作為藥物載體具有獨特的優勢，如良好的生物相容性和生物可降解性，易于制備，且可進行胞內和全身遞送。聚酯酰胺是高分子聚合物中的佼佼者，不僅具有聚酯優異的生物相容性，也具有聚酰胺杰出的熱力學性能和機械性能。同時，氨基酸的摻入使得聚酯酰胺表現出蛋白質類似物的某些特征，如可被酶降解，改善材料與細胞之間的相互作用，引進氨基酸的功能基團等。作為體內八種必須氨基酸之一，蛋氨酸可被各種活性氧(ROS)氧化成蛋氨酸亞砜，從而實現從疏水性到親水性的轉變。在腫瘤部位，ROS的水平比正常組織的高1000倍以上，這一變化為含有蛋氨酸的材料提供了一個優良的刺激響應性藥物釋放條件。

紫杉醇(PTX)是一種臨床上廣泛使用的一線抗癌藥，但是其強烈的疏水性以及在體內的非特異性分布制約了其在藥物領域的發展。所以，開發一種水溶性好，生物安全性高的載體用于包裹紫杉醇具有一定的研究價值。但是，目前利用蛋氨酸-聚酯酰胺高分子材料作為藥物遞送載體，用于包裹紫杉醇的研究并未見諸報端。

發明內容

本發明的第一個目的在于克服現有技術的缺點與不足，提供一種具有ROS響應性的蛋氨酸-聚酯酰胺高分子聚合物。

本發明的第二個目的在于提供上述具有ROS響應性的蛋氨酸-聚酯酰胺高分子聚合物的制備方法。

本發明的第三個目的在于提供上述具有ROS響應性的蛋氨酸-聚酯酰胺高分子聚合物在制備納米藥物載體和/或納米載藥體系中的應用。

本發明的第四個目的在于提供一種具有ROS響應性的蛋氨酸-聚酯酰胺納米載體。

本發明的第五個目的在于提供一種具有ROS響應性的蛋氨酸-聚酯酰胺納米載藥體系。

本發明的目的通過下述技術方案實現：

一種具有ROS響應性的蛋氨酸-聚酯酰胺高分子聚合物(Met-PEA)，其結構式如式(I)所示：

式中，x的取值為2,4或8；n＝20～200(優選n＝20～158)；

其中，當x＝2時，y＝4,6,8或10；

當x＝4時，y＝6,8或10；

當x＝8時，y＝4,6,8或10。