[發(fā)明專利]一種具有ROS響應(yīng)性的蛋氨酸-聚酯酰胺高分子聚合物及其應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011393868.4
• 申請(qǐng)日: 2020-12-02
• 公開（公告）號(hào): CN112321822B
• 公開（公告）日: 2021-12-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 吳鈞;劉杰;顧志鵬
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中山大學(xué);中山大學(xué)深圳研究院
• 主分類號(hào): C08G69/44
• 分類號(hào): C08G69/44;A61K9/51;A61K47/34;A61K31/337;A61P35/00
• 代理公司: 廣州市華學(xué)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 44245
• 代理人: 崔紅麗

1.一種具有ROS響應(yīng)性的蛋氨酸-聚酯酰胺高分子聚合物，其特征在于，其結(jié)構(gòu)式如式（I）所示：

式（I）；

式中，x的取值為2或4；n=20~200；

其中，當(dāng)x=2時(shí)，y=10；當(dāng)x=4時(shí)，y=10。

2.權(quán)利要求1所述的具有ROS響應(yīng)性的蛋氨酸-聚酯酰胺高分子聚合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

S1、以對(duì)硝基酚和二酰氯為原料，在-78℃以下的低溫環(huán)境下，通過酯化反應(yīng)生成二羧酸二對(duì)硝基苯酚酯；其中，二酰氯為丁二酰氯或己二酰氯；

S2、以對(duì)甲苯磺酸、蛋氨酸和癸二醇為原料，在80~140℃高溫條件下，通過酯化反應(yīng)生成雙-L-蛋氨酸二對(duì)甲苯磺酸鹽；

S3、以步驟S1中得到的二羧酸二對(duì)硝基苯酚酯和步驟S2中得到的雙-L-蛋氨酸二對(duì)甲苯磺酸鹽為原料，在60~90℃油浴鍋中進(jìn)行反應(yīng)，通過酰胺反應(yīng)得到所述的具有ROS響應(yīng)性的蛋氨酸-聚酯酰胺高分子聚合物。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的具有ROS響應(yīng)性的蛋氨酸-聚酯酰胺高分子聚合物的制備方法，其特征在于，具體包括如下步驟：

（1）將三乙胺和對(duì)硝基酚加入到有機(jī)溶劑中，攪拌混合均勻后將溶液溫度降至-78℃~-80℃，加入二酰氯進(jìn)行酯化反應(yīng)，然后轉(zhuǎn)到室溫?cái)嚢柽^夜反應(yīng)，得到混合溶液；再將混合溶液倒入水中，析出沉淀，洗滌、干燥，得到二羧酸二對(duì)硝基苯酚酯；其中，二酰氯為丁二酰氯或己二酰氯；

（2）將對(duì)甲苯磺酸加入到甲苯中，然后加入蛋氨酸和癸二醇，于80~140℃條件下進(jìn)行酯化反應(yīng)，待反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，固液分離，取固體，用異丙醇純化后干燥，得到雙-L-蛋氨酸二對(duì)甲苯磺酸鹽；

（3）將步驟（1）中得到的二羧酸二對(duì)硝基苯酚酯和步驟（2）中得到的雙-L-蛋氨酸二對(duì)甲苯磺酸鹽加入到溶劑中，在60~90℃油浴鍋中攪拌反應(yīng)，再加入三乙胺繼續(xù)反應(yīng)，待反應(yīng)結(jié)束后，加入乙酸乙酯析出固體產(chǎn)物，干燥，得到具有ROS響應(yīng)性的蛋氨酸-聚酯酰胺高分子聚合物。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的具有ROS響應(yīng)性的蛋氨酸-聚酯酰胺高分子聚合物的制備方法，其特征在于：

步驟（1）中所述的對(duì)硝基酚和二酰氯的摩爾比為0.5~3:1；

步驟（1）中所述的三乙胺和對(duì)硝基酚的摩爾比為1:1；

步驟（1）中所述的有機(jī)溶劑為丙酮；

步驟（1）中所述的酯化反應(yīng)的時(shí)間為2~14h；

步驟（2）中所述的蛋氨酸和癸二醇的摩爾比為1~4:1；

步驟（2）中所述的對(duì)甲苯磺酸和蛋氨酸的摩爾比為2~2.5:1；

步驟（2）中所述的酯化反應(yīng)的溫度為120~140℃；

步驟（2）中所述的酯化反應(yīng)的時(shí)間為12~24h；

步驟（3）中所述的二羧酸二對(duì)硝基苯酚酯和雙-L-蛋氨酸二對(duì)甲苯磺酸鹽的摩爾比為1~4:1；

步驟（3）中所述的三乙胺與二羧酸二對(duì)硝基苯酚酯的摩爾比為2.2:1；

步驟（3）中所述的溶劑為二甲基亞砜；

步驟（3）中所述的反應(yīng)的時(shí)間為36~60h；

步驟（3）中所述的干燥為在50℃真空干燥箱中進(jìn)行干燥。

5.權(quán)利要求1所述的具有ROS響應(yīng)性的蛋氨酸-聚酯酰胺高分子聚合物在制備納米藥物載體和/或納米載藥體系中的應(yīng)用。

6.一種具有ROS響應(yīng)性的蛋氨酸-聚酯酰胺納米載體，其特征在于，通過如下方法制備得到：

（I）將權(quán)利要求1所述的具有ROS響應(yīng)性的蛋氨酸-聚酯酰胺高分子聚合物和穩(wěn)定劑分別溶于有機(jī)溶劑，得到納米藥物載體溶液和穩(wěn)定劑溶液；

（II）將納米藥物載體溶液和穩(wěn)定劑溶液混合均勻，然后滴加到水中，攪拌，離心超濾，得到具有ROS響應(yīng)性的蛋氨酸-聚酯酰胺納米載體。