[發明專利]阿昔替尼的自微乳制劑

有效

• 申請號: 202011391509.5
• 申請日: 2020-12-02
• 公開（公告）號: CN112618488B
• 公開（公告）日: 2022-09-23
• 發明（設計）人: 周群;黃建國;王磊;羅熙;周旋;彭麗
• 申請（專利權）人: 湖南慧澤生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K31/4439;A61K45/06;A61K47/10;A61K47/44;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于醫藥技術領域，具體公開了一種阿昔替尼的自微乳制劑，所制備的制劑為自微乳組合物，按質量百分比計，包括0.1～10％阿昔替尼、5～70％的油相、10～90％的表面活性劑和0～50％的助表面活性劑。制備的阿昔替尼制劑的溶出度、混合均一度均滿足要求，在口服后遇胃腸液在胃腸蠕動下自發分散形成O/W型納米乳，通過將藥物分子包裹在載體內，藥物分子的粒徑相應變大，使得納米乳與小腸表皮細胞接觸后透膜方式發生變化，由原本的被動擴散轉運變成胞吞轉運，通過主動胞飲或胞吞吸收，減少納米乳對胃腸道的刺激，從而減少藥物因局部濃度過高及與胃腸壁長時間接觸而引起的刺激，可減少藥物胃腸道副作用。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種阿昔替尼的自微乳制劑。

背景技術

阿昔替尼(Axitinib)是Pfizer公司開發的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，可以抑制血管內皮細胞生長因子受體VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、血小板衍生生長因子受體和c-KIT，用于其它系統治療無效的晚期腎癌， 2012年1月27日FDA批準上市。目前上市的阿昔替尼產品為片劑。

阿昔替尼為白色粉末，熔點218.4℃，略溶于聚乙二醇400，微溶于甲醇或乙醇，極微溶于乙腈，幾乎不溶于水，本身對光、熱、濕都不穩定，容易發生降解。在20℃pH1.2鹽酸溶液中溶解度為0.8mg/ml， pH6.8磷酸鹽緩沖溶液中溶解度為0.2微克/ml，為典型的pH依賴型藥物。

阿昔替尼片劑規格含量較低，通常有1mg/片和5mg/片兩種規格含量，因此，阿昔替尼與輔料混合時容易產生混合不均勻的問題，威脅臨床用藥安全。其次，阿昔替尼溶解度極低，屬于難溶性藥物，容易存在溶出度不合格的問題。阿昔替尼屬于難溶性藥物，其粒徑需要足夠小才能保證溶出度符合要求。但是同時，阿昔替尼的粒徑越小，越不容易混合均勻。第三，臨床資料顯示，在口服阿昔替尼治療過程中，在內分泌(6.5％)、消化(7.2％)、心血管(6.9％)、皮膚(14.4％)等系統中不良反應發生率較高，且可能多系統并發。臨床分析表面阿昔替尼在使用過程中最易發生消化系統不良反應，其腹瀉發生率超過80％，當出現持續性腹瀉，可能引起脫水等其他問題。消化系統不良反應可能為藥物刺激胃腸道而引起腸蠕動改變，從而導致腹瀉。因此，需要通過改變劑型來降低甚至消除藥物的副作用。

自微乳制劑在胃腸道中形成微乳，藥物存在于這些細小的油滴中，快速分布于整個胃腸道內，藥物在油/水兩項之間分配，依靠細小油滴的巨大表面積大大提高水不溶出性藥物的溶出，提高生物利用度。自微乳制劑已被證明能夠提高藥物在血液循環中的穩定性，延長藥物作用時間，另外由于其粒徑和粒徑分布均一，可以將藥物輸送到特定的細胞和組織。自微乳制劑不僅粒徑小，而且能夠避免微乳聚集成團，更能深入病變部位，改變藥物分布，提高藥物療效，降低副作用。

申請號為CN201710156853.8的專利提供了一種XLI晶型阿昔替尼的制備方法，將阿昔替尼、質子性溶劑混勻，重結晶，在無水溶劑中進行加晶種重結晶得到XLI晶型阿昔替尼。由于阿西替尼屬于難溶性小劑量藥物，因此在制備制劑時通常將其粉碎，以提高溶出度。但是粒度太細，會導致均勻度超標，進而引起各種不良反應。

因此，需要提供一種簡單、可靠、降低不良反應的阿昔替尼制劑。

發明內容

本發明的目的在于提供一種阿昔替尼的自微乳制劑，以緩解阿昔替尼的不良反應。將阿昔替尼制成自微乳制劑可以使藥物平穩緩慢的釋放，避免服藥后血藥濃度過高而引起嚴重的消化系統不良反應，也可避免溶出度不合格帶來的影響，顯著降低不良反應，提高療效。

為了解決上述技術問題，本發明采用如下技術方案：

一方面，本發明提供一種阿昔替尼的自微乳制劑，所述制劑為自微乳組合物，至少包括1)阿昔替尼；2)油相；3)表面活性劑。

進一步地，所述自微乳組合物還包括4)助表面活性劑。