[發明專利]一種瑞德西韋中間體的合成方法

有效

• 申請號: 202011387715.9
• 申請日: 2020-12-01
• 公開（公告）號: CN113444128B
• 公開（公告）日: 2022-03-11
• 發明（設計）人: 夏青青
• 申請（專利權）人: 蘇州萊安醫藥化學技術有限公司
• 主分類號: C07H1/00
• 分類號: C07H1/00;C07H1/06;C07H7/06
• 代理公司: 上海宏京知識產權代理事務所(普通合伙) 31297
• 代理人: 閆亞

本發明公開了一種瑞德西韋中間體的合成方法，包括以下步驟：S1、將7?碘吡咯并[2,1?f][1,2,4]三嗪?4?胺加入至有機溶劑中，加入四甲基乙二胺攪拌混合，再加入硅保護試劑反應，隨后加入苯基氯化鎂保護胺基；S2、向體系中加入異丙基氯化鎂，再加入2,3,5?三芐氧基?D?核糖酸?1,4?內酯反應制得(3R,4R,5R)?2?(4?胺基吡咯[2,1?f][1,2,4]三嗪?7?yl)?3,4?雙(芐氧基)?5?((芐氧基)甲基)四氫呋喃?2?醇)。通過該合成方法制得的產物收率高達50?60％，利于瑞德西韋原料藥的工業化生產。

技術領域

本發明涉及醫藥中間體合成技術領域，具體涉及一種瑞德西韋中間體的合成方法。

背景技術

瑞德西韋(Remdesivir)是一種核苷類似物，具有抗病毒活性，在HAE細胞中，對ARS-CoV 和MERS-CoV的EC50值為74nM，在延遲腦腫瘤細胞中，對鼠肝炎病毒的EC50值為30nM。同時瑞德西韋也是一種廣譜的藥物，目前來看針對冠狀病毒、絲狀病毒和副黏病毒的效果比較理想，因此，研究與生產瑞德西韋對于治療新冠病毒具有重要意義。

目前，瑞德西韋的合成路線如圖1所示，在上述合成路線中，瑞德西韋中間體GS-6即 (3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-yl)-3,4-雙(芐氧基)-5-((芐氧基)甲基) 四氫呋喃-2-醇)的合成是至關重要的一步。專利號為WO2012142085的申請文件中記載了瑞德西韋中間體GS-6的合成路線，其將瑞德西韋中間體GS-5(7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺)溶于四氫呋喃中，加入硅保護試劑，在苯基氯化鎂的作用下將氨基保護起來，接著在異丙基氯化鎂的作用下與碘進行交換得到一個碳負離子的中間態，隨后與2,3,5-三芐氧基 -D-核糖酸-1,4-內酯發生反應即得瑞德西韋中間體GS-6。但是，采用上述合成方法最終制得的瑞德西韋中間體GS-5的收率很低，尤其在四氫呋喃溶劑含水量較高的情況下，幾乎得不到產物，用市售的含水量較低的四氫呋喃溶劑(含水量為135ppm)進行上述反應時，產物的收率為15-25％，收率也較低，不適合工業化生產。

因此，尋求一種收率較高的瑞德西韋中間體的合成方法，對于瑞德西韋原料藥的工業化生產具有重要的現實意義。

發明內容

為了解決目前瑞德西韋中間體(3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-yl)-3,4-雙(芐氧基)-5-((芐氧基)甲基)四氫呋喃-2-醇)產率較低，工業化生產困難的問題，本發明的目的是提供一種瑞德西韋中間體(3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-yl)-3,4-雙(芐氧基)-5-((芐氧基)甲基)四氫呋喃-2-醇)的合成方法，產物收率高達 50-60％，利于瑞德西韋原料藥的工業化生產，促進其經濟技術的發展。

為了實現上述目的，本發明采用以下技術方案：

本發明提供一種瑞德西韋中間體的合成方法，所述瑞德西韋中間體為(3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-yl)-3,4-雙(芐氧基)-5-((芐氧基)甲基)四氫呋喃-2-醇)，其結構式見式Ⅰ

包括以下步驟：

S1、將7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺加入至有機溶劑中，加入四甲基乙二胺攪拌混合，再加入硅保護試劑反應，隨后加入苯基氯化鎂保護胺基；

S2、向體系中加入異丙基氯化鎂，再加入2,3,5-三芐氧基-D-核糖酸-1,4-內酯反應制得 (3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-yl)-3,4-雙(芐氧基)-5-((芐氧基)甲基) 四氫呋喃-2-醇)；

其中，所述步驟S1中，有機溶劑的含水量為135-450ppm。