[發明專利]一種瑞德西韋中間體的合成方法

有效

• 申請號: 202011387715.9
• 申請日: 2020-12-01
• 公開（公告）號: CN113444128B
• 公開（公告）日: 2022-03-11
• 發明（設計）人: 夏青青
• 申請（專利權）人: 蘇州萊安醫藥化學技術有限公司
• 主分類號: C07H1/00
• 分類號: C07H1/00;C07H1/06;C07H7/06
• 代理公司: 上海宏京知識產權代理事務所(普通合伙) 31297
• 代理人: 閆亞

1.一種瑞德西韋中間體的合成方法，所述瑞德西韋中間體為(3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-yl)-3,4-雙(芐氧基)-5-((芐氧基)甲基)四氫呋喃-2-醇)，其結構式見式Ⅰ

其特征在于，包括以下步驟：

S1、將7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺加入至有機溶劑中，加入四甲基乙二胺攪拌混合，再加入硅保護試劑反應，隨后加入苯基氯化鎂保護胺基；

S2、向體系中加入異丙基氯化鎂，再加入2,3,5-三芐氧基-D-核糖酸-1,4-內酯反應制得(3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-yl)-3,4-雙(芐氧基)-5-((芐氧基)甲基)四氫呋喃-2-醇)；

其中，所述步驟S1中，有機溶劑的含水量為135-450ppm。

2.根據權利要求1所述的瑞德西韋中間體的合成方法，其特征在于，所述步驟S1中，7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺與四甲基乙二胺的摩爾比為1：(2.8-3.2)。

3.根據權利要求1所述的瑞德西韋中間體的合成方法，其特征在于，所述步驟S1中，硅保護試劑、苯基氯化鎂與7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的摩爾比為(1.8-2.2)：(1.8-2.2)：1。

4.根據權利要求1所述的瑞德西韋中間體的合成方法，其特征在于，所述步驟S2中，異丙基氯化鎂、2,3,5-三芐氧基-D-核糖酸-1,4-內酯與7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的摩爾比為(0.9-1.2)：(0.8-1.2)：1。

5.根據權利要求1所述的瑞德西韋中間體的合成方法，其特征在于，所述步驟S1中，硅保護試劑為三甲基氯硅烷或四甲基二氯二硅烷。

6.根據權利要求1所述的瑞德西韋中間體的合成方法，其特征在于，所述步驟S1中，有機溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、丙酮、乙腈、二甲基亞砜和N,N-二甲基亞胺中的任意一種或幾種組合。

7.根據權利要求1所述的瑞德西韋中間體的合成方法，其特征在于，所述步驟S1中，向體系中加入四甲基乙二胺時溫度為室溫，加入硅保護試劑時溫度降至10℃至15℃，加入苯基氯化鎂反應時溫度降至-35℃至-45℃。

8.根據權利要求1所述的瑞德西韋中間體的合成方法，其特征在于，所述步驟S2中，加入2,3,5-三芐氧基-D-核糖酸-1,4-內酯反應時，溫度降至-40℃以下。