[發(fā)明專利]一類基于喹諾酮的化合物、其制備方法、包含其的藥物組合物及其用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011386133.9
• 申請日: 2020-12-01
• 公開（公告）號: CN114573604A
• 公開（公告）日: 2022-06-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孟韜;沈競康;繆澤鴻;賀金雪;宋姍姍;馬蘭萍;王昕;張永良;于霆
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學(xué)院上海藥物研究所
• 主分類號: C07D519/00
• 分類號: C07D519/00;A61K31/497;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京金信知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11225
• 代理人: 錢程;張皓

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及一種如下通式(I)所示的一種喹諾酮類化合物或其立體化學(xué)異構(gòu)體、包含該化合物的藥物組合物及其用途。該類化合物作為RNA聚合酶酶I抑制劑和G?四鏈體穩(wěn)定劑，可用于生產(chǎn)治療同源重組修復(fù)缺陷(HRD)相關(guān)的疾病的藥物，以及與協(xié)同致死相關(guān)抗腫瘤藥物耐藥腫瘤的治療藥物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及一種基于喹諾酮的化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，其制備方法，包含該化合物的藥物組合物及其用途。

背景技術(shù)

CN104177379A公開了一類基于取代的5H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a][1,8]二氮雜萘-5-酮類結(jié)構(gòu)的化合物作為RNA聚合酶Ⅰ抑制劑。但該專利認(rèn)為RNA聚合酶Ⅰ抑制劑對DNA、mRNA和蛋白質(zhì)的合成沒有影響。

如果兩個(gè)基因(或者兩個(gè)基因產(chǎn)物)在任何一個(gè)單獨(dú)突變的情況下不影響生存，但是兩者同時(shí)突變時(shí)導(dǎo)致死亡，則稱其為合成致死。換句話說，“合成致死”描述基因突變和另外的因素(例如藥物)一起引起癌細(xì)胞死亡的狀況——但所述突變或者所述另外的因素(例如藥物)均不導(dǎo)致細(xì)胞死亡。將合成致死基因(或基因產(chǎn)物)靶向癌癥相關(guān)的突變能夠僅僅殺死癌細(xì)胞并使正常細(xì)胞幸免。因此，合成致死提供了抗癌特異劑的開發(fā)框架。正在開發(fā)以合成致死治療癌癥的方法，但該方法還不是常規(guī)方法，這主要?dú)w因于對合成致死的基因(或基因產(chǎn)物)仍缺乏識別。

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明目的

發(fā)明人通過合理設(shè)計(jì)，綜合考慮化合物的水溶性、代謝穩(wěn)定性以及體內(nèi)組織分布和體內(nèi)藥效結(jié)果等綜合因素，得到了一類新型喹諾酮類化合物。該類化合物在細(xì)胞水平、動(dòng)物水平上均能顯示較好針對BRCA基因缺陷型腫瘤細(xì)胞的選擇性殺傷作用，并且在PARP抑制劑的耐藥腫瘤中同樣顯示良好的抗腫瘤作用。經(jīng)過進(jìn)一步的優(yōu)化和篩選后，有望研發(fā)成為制備簡便、活性更高的抗腫瘤藥物。在此基礎(chǔ)上完成了本公開。

本公開的一個(gè)目的是提供一種如下通式(I)所示的基于喹諾酮的化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽。

本公開的另一個(gè)目的是提供上述化合物的制備方法。

本公開的又一個(gè)目的是提供RNA聚合酶抑制劑、G-四鏈體穩(wěn)定劑，以及治療同源重組缺陷導(dǎo)致的相關(guān)癌癥。

本公開的再一個(gè)目的是提供上述化合物或組合物以通過合成致死相關(guān)途徑起到抗腫瘤的作用。

技術(shù)方案

根據(jù)本公開的一個(gè)方面，提供了一種如下通式(I)所示的基于喹諾酮的化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽：

其中，

T₁和T₂分別獨(dú)立選自NR¹、CH₂；其中R₁各自獨(dú)立地為H、或C1-C6烷基；

M各自獨(dú)立地為O、NR₂；其中R₂各自獨(dú)立地為H、或C1-C3烷基；

K為NR₃R₄；其中R₃各自獨(dú)立地為H、或C1-C3烷基；R₄是C1-C10烷基，被一個(gè)或多個(gè)3-7元碳環(huán)或雜環(huán)取代。

根據(jù)本公開的另一個(gè)方面，提供了一種制備上述化合物的方法，該方法包括：

1)由原料化合物在堿性條件下與反應(yīng)得到中間體

2)將中間體在DBU/AlCl₃催化條件下反應(yīng)得到