[發明專利]一種醉茄內酯類化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202011385526.8
• 申請日: 2020-11-30
• 公開（公告）號: CN112480203B
• 公開（公告）日: 2021-09-14
• 發明（設計）人: 楊波;趙華軍;壽泮婷;魏瑩瑩
• 申請（專利權）人: 浙江中醫藥大學
• 主分類號: C07J71/00
• 分類號: C07J71/00;A61P35/00;A61K31/585
• 代理公司: 杭州天勤知識產權代理有限公司 33224
• 代理人: 胡紅娟

本發明公開了一種醉茄內酯類化合物及其制備方法和應用。所述醉茄內酯類化合物的結構如式(I)或(Ia)所示，所述醉茄內酯類化合物具有良好的體外抑制人源三陰性乳腺癌細胞增殖作用，且對正常人乳腺上皮細胞無細胞毒，具有良好開發、應用前景。本發明還提供了所述醉茄內酯類化合物的制備方法，制備方法操作簡單，生產成本低。

技術領域

本發明涉及天然藥物化學技術領域，具體涉及一種醉茄內酯類化合物及其制備方法和應用。

背景技術

據WHO發布的2018全球癌癥報告(Global cancer statistics 2018)統計，全球范圍，女性癌癥發病率最高的為乳腺癌，發病率僅次于肺癌。據赫捷院士團隊最新統計：乳腺癌是中國女性發病率最高的癌癥。三陰性乳腺癌(Triple-negative breast cancer，以下簡稱TNBC)約占乳腺癌12～17％，其惡性程度高，侵襲性強，預后極差，死亡率與發病率接近；且其發病亦呈非常顯著的年輕化趨勢。

目前，尚無針對TNBC的分子靶向化療藥物。常規化療后，TNBC復發率非常高。篩選高效、低毒、選擇性強的抗TNBC先導物，開發新型分子靶向化療藥物具有重要意義。

中藥龍珠為茄科(Solanaceae)龍珠屬(Tubocapsicum)植物龍珠(Tubocapsicumanomalum (Franch.et Sav.)Makino)的干燥全草，主要分布于浙江、江西、福建、臺灣、廣東、廣西、貴州和云南等地。具有清熱解毒，利小便之功效，常用于小便淋痛，痢疾，疔瘡等治療。

醉茄內酯(Withnaolides)為茄科植物中一類代表性活性成分，龍珠亦富含醉茄內酯。醉茄內酯是一類具有麥角甾烷骨架結構的天然C28類固醇，具有：抗炎、免疫抑制、細胞毒、治療神經退行性疾病等活性，在生物醫藥領域具有廣闊應用前景。

有文獻(Withaperuvin H，a withanolide of Physalis peruviana roots[J].Journal ofthe Chemical Society Chemical Communications，1989(10)：628-629.)報導了如下所示的化合物，但并未研究其藥理活性。

另有文獻(Cytotoxic Withanolides from Tubocapsicum anomalum[J].Journalof Natural Products，2007.)報導了如下所示化合物的抗腫瘤活性。

迄今為止，雖然從茄科植物中分離得到了一系列醉茄內酯類化合物，但目前卻沒有文獻報道含有七元S、O雜環的醉茄內酯類化合物的抗腫瘤活性以及對正常細胞的毒性。

發明內容

本發明的目的是提供一種含有七元S、O雜環的醉茄內酯類化合物，并且提供所述醉茄內酯類化合物的制備方法以及其在制備抗腫瘤特別是抗三陰性乳腺癌藥物方面的應用。

為實現前述發明目的，本發明采用的技術方案包括

一種式(I)所示的醉茄內酯類化合物、其異構體或其藥學上可接受的鹽：

所述的醉茄內酯類化合物如式(Ia)所示：

本發明所述的醉茄內酯類化合物具有獨特的“七元S、O雜環”，非常罕見，其對人源三陰性乳腺癌細胞具有較強細胞毒作用的同時，對正常人乳腺上皮細胞在所述的給藥劑量下無細胞毒作用。所述的醉茄內酯類化合物在生物醫藥領域可能具有多種潛在的應用前景，可能為新型STAT3、NF-κB、Hsp90等單或多靶向抑制劑，可望用于多種疾病的預防及治療。以本發明所報道的醉茄內酯為前體，亦可制備多種結構類似的衍生物，衍生物亦可能具有良好應用前景。