[發(fā)明專利]一種維生素B1

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011385343.6
• 申請日: 2020-12-01
• 公開（公告）號: CN112684022B
• 公開（公告）日: 2022-10-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 唐詠群;黃錫偉;鄭俊麗;胡錚;田欣欣
• 申請（專利權(quán)）人: 南京健友生化制藥股份有限公司
• 主分類號: G01N30/02
• 分類號: G01N30/02;G01N30/06
• 代理公司: 南京思拓知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 32288
• 代理人: 呂鵬濤

本發(fā)明提供一種維生素B₁注射液雜質(zhì)及其制備方法和檢測方法，屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域。式I所示的雜質(zhì)，其結(jié)構(gòu)式如下所示。本發(fā)明對維生素B₁注射液進(jìn)行高溫破壞和堿破壞時，制備式I所示的雜質(zhì)。本發(fā)明可以分離制備式I所示的雜質(zhì)，為維生素B₁注射液的雜質(zhì)檢測提供了新的對照品，更有利于維生素B₁注射液中有關(guān)物質(zhì)檢測方法的開發(fā)，從而控制產(chǎn)品質(zhì)量。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種維生素B₁注射液雜質(zhì)及其制備方法和檢測方法。

背景技術(shù)

維生素B₁注射液商品名為LYMPHAZURIN，由FRESENIUS KABI USA LLC開發(fā)，并于1982年經(jīng)FDA批準(zhǔn)在美國上市。維生素B₁注射液適用于維生素B₁缺乏所致的腳氣病或Wernicke腦病的治療。亦可用于維生素B₁缺乏引起的周圍神經(jīng)炎、消化不良的輔助治療。在美國已經(jīng)使用了近40年，安全有效。

2020年05月14日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《關(guān)于開展化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作的公告》(2020年第62號)，要求注射劑仿制藥品與原研藥品質(zhì)量和療效的一致性，其中比較重要的一個方面就是雜質(zhì)譜的一致性研究。

維生素B₁注射液在穩(wěn)定性期間會逐漸降解產(chǎn)生雜質(zhì)，如果不對其中的雜質(zhì)進(jìn)行結(jié)構(gòu)確定，將會給維生素B₁注射液的質(zhì)量控制帶來較大的風(fēng)險；只有通過確定雜質(zhì)化學(xué)結(jié)構(gòu)，了解雜質(zhì)產(chǎn)生機理，進(jìn)而對該步反應(yīng)操作進(jìn)行有效的控制，才能確保維生素B₁注射液符合質(zhì)量要求。

ChP收載了原料藥及注射液的有關(guān)物質(zhì)的測定方法，EP和USP收載了原料藥的有關(guān)物質(zhì)測定方法。經(jīng)比較ChP及USP方法中維生素B₁出峰時間過早，且雜質(zhì)個數(shù)少于EP 方法；EP方法中維生素B₁出峰時間過晚。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上，提供一種維生素B₁注射液雜質(zhì)。

本發(fā)明的另一目的是提供上述維生素B₁注射液雜質(zhì)的制備方法。

本發(fā)明的第三個目的是提供維生素B₁注射液中上述雜質(zhì)的檢測方法。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

式(I)所示的雜質(zhì)，其結(jié)構(gòu)式如下所示：

本發(fā)明還提供式I所示的雜質(zhì)的制備方法，其包括以下步驟：

維生素B₁注射液在穩(wěn)定性期間會逐漸降解產(chǎn)生雜質(zhì)，且隨著穩(wěn)定性放樣時間的延長，雜質(zhì)降解量不斷增加。本發(fā)明的發(fā)明人在維生素B₁注射液中發(fā)現(xiàn)式I所示的雜質(zhì)，且隨著穩(wěn)定性放置時間的延長，該雜質(zhì)含量會超過鑒定閾值0.2％，目前沒有文獻(xiàn)報道維生素B₁注射液中含有該未知雜質(zhì)。參照ICH指導(dǎo)原則，有必要了解該未知雜質(zhì)的產(chǎn)生機理，并進(jìn)一步制備分離，通過LC-MS、NMR等表征手段對該雜質(zhì)進(jìn)行結(jié)構(gòu)確定，從而有效控制維生素B₁注射液的產(chǎn)品質(zhì)量。

基于對維生素B₁的結(jié)構(gòu)分析，本發(fā)明的發(fā)明人分別采用高溫、酸、堿、氧化等破壞條件，對維生素B₁注射液和維生素B₁原料藥的水溶液進(jìn)行破壞研究，考察該未知雜質(zhì)的降解途徑。發(fā)明人在高溫和堿破壞樣品中均檢測到了該未知雜質(zhì)，且在堿破壞條件下，該雜質(zhì)降解明顯。因此，該未知雜質(zhì)的降解途徑主要為高溫破壞和堿破壞。