[發明專利]一種維生素B1

在審

• 申請號: 202011385333.2
• 申請日: 2020-12-01
• 公開（公告）號: CN112608280A
• 公開（公告）日: 2021-04-06
• 發明（設計）人: 唐詠群;黃錫偉;董海霞;胡錚;田欣欣
• 申請（專利權）人: 南京健友生化制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D239/36
• 分類號: C07D239/36;G01N30/88
• 代理公司: 南京思拓知識產權代理事務所(普通合伙) 32288
• 代理人: 呂鵬濤

本發明提供一種維生素B₁注射液開環降解雜質及其制備方法和檢測方法，屬于制藥技術領域。式I所示的開環降解雜質，其結構式如下所示。本發明對維生素B₁注射液進行高溫破壞和堿破壞時，制備式I所示的開環降解雜質。本發明可以分離制備式I所示的開環降解雜質，為維生素B₁注射液的雜質檢測提供了新的對照品，更有利于維生素B₁注射液中有關物質檢測方法的開發，從而控制產品質量。

技術領域

本發明屬于制藥技術領域，具體涉及一種維生素B₁注射液開環降解雜質及其制備方法和檢測方法。

背景技術

維生素B₁注射液商品名為LYMPHAZURIN，由FRESENIUS KABI USA LLC開發，并于1982年經FDA批準在美國上市。維生素B₁注射液適用于維生素B₁缺乏所致的腳氣病或Wernicke腦病的治療。亦可用于維生素B₁缺乏引起的周圍神經炎、消化不良的輔助治療。在美國已經使用了近40年，安全有效。

2020年05月14日，國家藥品監督管理局發布了《關于開展化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價工作的公告》(2020年第62號)，要求注射劑仿制藥品與原研藥品質量和療效的一致性，其中比較重要的一個方面就是雜質譜的一致性研究。

維生素B₁注射液在穩定性期間會逐漸降解產生雜質，如果不對其中的雜質進行結構確定，將會給維生素B₁注射液的質量控制帶來較大的風險；只有通過確定雜質化學結構，了解雜質產生機理，進而對該步反應操作進行有效的控制，才能確保維生素B₁注射液符合質量要求。

ChP收載了原料藥及注射液的有關物質的測定方法，EP和USP收載了原料藥的有關物質測定方法。經比較ChP及USP方法中維生素B₁出峰時間過早，且雜質個數少于EP方法；EP方法中維生素B₁出峰時間過晚。

發明內容

本發明的目的是在現有技術的基礎上，提供一種維生素B₁注射液開環降解雜質。

本發明的另一目的是提供上述維生素B₁注射液開環降解雜質的制備方法。

本發明的第三個目的是提供維生素B₁注射液中上述開環降解雜質的檢測方法。

本發明的技術方案如下：

式I所示的開環降解雜質，其結構式如下所示：

上述式I所示的開環降解雜質的制備方法如下：

維生素B₁注射液在穩定性期間會逐漸降解產生雜質，且隨著穩定性放樣時間的延長，雜質降解量不斷增加。本發明的發明人在維生素B₁注射液中發現式I所示的開環降解雜質，且隨著穩定性放置時間的延長，該雜質含量會超過鑒定閾值0.2％，目前沒有文獻報道維生素B₁注射液中含有該未知雜質。參照ICH指導原則，有必要了解該未知雜質的產生機理，并進一步制備分離，通過LC-MS、NMR等表征手段對該雜質進行結構確定，從而有效控制維生素B₁注射液的產品質量。

基于對維生素B₁的結構分析，本發明的發明人分別采用高溫、酸、堿、氧化等破壞條件，對維生素B₁注射液和維生素B₁原料藥的水溶液進行破壞研究，考察該未知雜質的降解途徑。發明人在高溫和堿破壞樣品中均檢測到了該未知雜質，且在堿破壞條件下，該雜質降解明顯。因此，該未知雜質的降解途徑主要為高溫破壞和堿破壞。