[發(fā)明專利]一種葉酸片及其制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011384861.6
• 申請(qǐng)日: 2020-12-02
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112336692A
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-02-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 洪麗娟;馮健;崔彤;趙亞茹
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 天津力生制藥股份有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/20
• 分類號(hào): A61K9/20;A61K47/14;A61K47/36;A61K47/26;A61K47/12;A61K47/10;A61K31/519;A61P7/06;A61P1/12;A61P3/02;A61P7/00;A61P25/00
• 代理公司: 天津市杰盈專利代理有限公司 12207
• 代理人: 朱紅星

本發(fā)明涉及一種葉酸片及其制備方法，所述葉酸片由葉酸和藥學(xué)上可接受的輔料包括穩(wěn)定劑、賦形劑、潤(rùn)滑劑，采用干法制粒壓片工藝制成。本發(fā)明的有益效果為：采用本處方及工藝制得的葉酸片雜質(zhì)少，在15分鐘溶出度不低于85%，體內(nèi)生物利用度高，本發(fā)明制備的葉酸片不僅安全、有效、質(zhì)量可控，還具有制備簡(jiǎn)單，能耗少，不污染環(huán)境，更易于批量大生產(chǎn)的綜合優(yōu)勢(shì)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種葉酸片及其制備方法。

背景技術(shù)

葉酸（Folic acid），又名維生素M、維生素Bc、維生素B9，是一組化學(xué)結(jié)構(gòu)相似、生化特征相近的化合物的統(tǒng)稱，由蝶酸、對(duì)氨基苯甲酸和1個(gè)或多個(gè)谷氨酸結(jié)合而成。化學(xué)名稱為N-[4-[（2-氨基-4-氧代-1,4-二氫-6-蝶啶）甲氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸，通常稱為蝶酰谷氨酸，分子式為C₁₉H₁₉N₇O₈，分子量441.4，熔點(diǎn)250℃，幾乎不溶于水和大多數(shù)有機(jī)溶劑，能夠溶于稀酸和堿性溶液。

葉酸結(jié)構(gòu)如下：

葉酸在體內(nèi)參與核酸、蛋白質(zhì)等物質(zhì)的生物合成，因此，在細(xì)胞增生過(guò)程中起重要作用；胎兒的坯胎發(fā)育、嬰幼兒期各種細(xì)胞的增生，其他人群的紅細(xì)胞、白細(xì)胞、腸粘膜細(xì)胞等的增生都離不開(kāi)葉酸。

我國(guó)是世界上嬰兒出生缺陷高發(fā)國(guó)家之一,每年約有80萬(wàn)～120萬(wàn)出生缺陷的嬰兒延生,占出生人口的4%～6%。國(guó)內(nèi)外的專家指出,這樣的出生缺陷是可以避免的,只要育齡婦女每天補(bǔ)充適量葉酸就能夠預(yù)防絕大部分嬰兒神經(jīng)管畸形的產(chǎn)生。

缺乏葉酸會(huì)引起貧血、慢性痢疾、發(fā)育遲緩,白血球下降等疾病、孕婦缺乏葉酸會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)管畸形兒的發(fā)生。為了預(yù)防葉酸缺乏癥，從食物中獲取葉酸是一條最基本的途徑。綠色蔬菜、肝臟、酵母、大豆等均含葉酸，谷物胚芽中含量最高。但食物若加工不當(dāng)，會(huì)引起營(yíng)養(yǎng)成分的損失，葉酸也不例外。

關(guān)于葉酸在人體內(nèi)吸收問(wèn)題，葉酸生物藥劑學(xué)分類屬于第IV類，即低溶解性、低滲透性。文獻(xiàn)報(bào)道，葉酸在酸性環(huán)境中容易降解，因而葉酸在胃酸pH1-2的環(huán)境中不宜溶岀太快；而人體吸收葉酸的部位主要在小腸近端，吸收部位較短，小腸近端的pH為5-7，利于人體吸收，要求葉酸在高pH中溶出加快。日前市售葉酸片，由于在pH1.2中溶岀快，容易被人的胃酸所降解，相同劑量下到小腸近端吸收量顯著降低，進(jìn)而降低同型半胱氨酸的效果較差。因此實(shí)際要克服的問(wèn)題更為復(fù)雜，即要求葉酸在胃中溶岀慢，同時(shí)解決在pH5-7的環(huán)境下快速溶岀的問(wèn)題。

關(guān)于葉酸的穩(wěn)定性問(wèn)題，文獻(xiàn)資料均記載日光可使之失活，應(yīng)避光，但pH值及溫度的影響卻有不同的說(shuō)法。較多的文獻(xiàn)資料記載葉酸在中性及堿性溶液中對(duì)熱穩(wěn)定，酸性溶液中對(duì)熱不穩(wěn)定。也有的資料認(rèn)為葉酸在酸性介質(zhì)中對(duì)熱穩(wěn)定，在中性及堿性環(huán)境中則迅速被破壞。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，葉酸在光照條件下，在pH6.8溶出介質(zhì)中7小時(shí)降解約10%(濃度為1.0g/150ml)，說(shuō)明葉酸對(duì)光敏感。將葉酸分別置于高溫60℃、高濕75%RH條件下放置10天檢測(cè)葉酸有關(guān)物質(zhì)，結(jié)果顯示兩種條件下葉酸有關(guān)物質(zhì)均有一定的增長(zhǎng)，說(shuō)明該原料藥在高溫、高濕條件下不穩(wěn)定。因此在制劑過(guò)程中的濕、熱因素會(huì)對(duì)葉酸制劑的穩(wěn)定性有較大的影響。

沈陽(yáng)格林制藥有限公司申請(qǐng)的“一種葉酸片及其制備方法”（申請(qǐng)?zhí)枺?01110280578.3）的專利中以60%乙醇作為粘合劑的濕法制粒工藝制備葉酸濕顆粒，而后在烘箱中以55-65℃條件下干燥，制得的干顆粒壓制成片；此種制備方式下，成品的含量均勻度和溶出度均可以達(dá)到要求。但是雖然專利中未提及片劑的有關(guān)物質(zhì)及生物利用度情況，經(jīng)分析可知，有關(guān)物質(zhì)在此種制備條件下是極難控制的。即便體外溶出度達(dá)到95%以上，對(duì)于葉酸這類屬于BCS為IV類而言，并不能說(shuō)明體內(nèi)生物利用度情況。