[發明專利]一種合成On-DNA 2-氨基嘧啶化合物的方法

在審

• 申請號: 202011384812.2
• 申請日: 2020-12-02
• 公開（公告）號: CN112921406A
• 公開（公告）日: 2021-06-08
• 發明（設計）人: 李進;高森;伍榮峰;杜甜;劉觀賽;萬金橋
• 申請（專利權）人: 成都先導藥物開發股份有限公司
• 主分類號: C40B50/10
• 分類號: C40B50/10;C40B40/08;C07H21/04;C07H1/00;C12N15/10
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本發明涉及一種合成On?DNA 2?氨基嘧啶化合物的方法，該方法以On?DNAα,β?不飽和羰基化合物與胍基化合物為原料，在堿和氧化劑的存在下反應得到On?DNA 2?氨基嘧啶化合物。該反應方法能夠在有機溶劑/水相的混合水相中進行，操作簡單，不引入金屬類試劑，環境友好，適合使用多孔板進行的DNA編碼化合物庫的合成。

技術領域

本發明屬于編碼化合物庫技術領域，具體涉及一種DNA編碼化合物庫構建中合成On-DNA 2-氨基嘧啶化合物的方法。

背景技術

在藥物研發，尤其是新藥研發中，針對生物靶標的高通量篩選是快速獲得先導化合物的主要手段之一。然而，基于單個分子的傳統高通量篩選所需時間長、設備投入巨大、庫化合物數量有限(數百萬)，且化合物庫的建成需要數十年的積累，限制了先導化合物的發現效率與可能性。近年來出現的DNA編碼化合物庫技術(WO2005058479、WO2018166532、CN103882532)，結合了組合化學和分子生物學技術，在分子水平上將每個化合物加上一個DNA標簽，并能在極短的時間內合成高達億級的化合物庫，成為下一代化合物庫篩選技術的趨勢，并開始在制藥行業廣泛應用，產生了諸多積極的效果(Accounts of ChemicalResearch,2014,47,1247-1255)。

DNA編碼化合物庫通過組合化學快速產生巨型化合物庫，并且能高通量地篩選出先導化合物，使得先導化合物的篩選變得前所未有的快捷和高效。構建DNA編碼化合物庫的挑戰之一就是需要在DNA上高收率地合成具有化學多樣性的小分子。由于DNA需要在一定的條件下(溶劑、pH、溫度、離子濃度)才能維持穩定，同時應用于DNA編碼化合物庫構建的On-DNA反應還需要有較高的產率。因此DNA上進行的化學反應(簡稱On-DNA反應)的試劑種類、反應種類、反應條件直接影響到DNA編碼化合物庫的豐富度和可選擇性。從而開發能夠與DNA兼容的化學反應也成為目前DNA編碼化合物庫技術的長期探索和研究方向，也直接影響了DNA編碼化合物庫的應用及商業價值。

氨基嘧啶化合物是一類重要的藥物化合物骨架結構，將氨基嘧啶骨架引入到DNA編碼化合物庫中能進一步擴展化合物庫的多樣性，有利于提高篩選到有效化合物的概率。然而目前并沒有報道通過On-DNA α,β-不飽和羰基化合物合成On-DNA 2-氨基嘧啶化合物的方法。因此希望開發一種新的適用于大批量多孔板操作的On-DNA 2-氨基嘧啶化合物的合成方法，以增加DNA編碼化合物庫的多樣性，進一步提升DNA編碼化合物庫技術的應用價值。

發明內容

本發明提供了一種原料穩定存儲、反應條件溫和、底物普適性好，對DNA損傷小，適合于使用多孔板進行批量操作的DNA編碼化合物庫的合成方法，可以快速將On-DNA α,β-不飽和羰基化合物通過一步反應轉化為On-DNA2-氨基嘧啶化合物。

本發明提供了一種合成On-DNA 2-氨基嘧啶化合物的方法，所述方法是以On-DNAα,β-不飽和羰基化合物和胍基化合物為原料，在堿和氧化劑的存在下反應得到On-DNA產物；其中On-DNA α,β-不飽和羰基化合物的結構式為胍基化合物的結構式為

其中，結構式中DNA包含由人工修飾的和/或未修飾的核苷酸單體聚合得到的單鏈或雙鏈的核苷酸鏈，該核苷酸鏈通過一個或多個化學鍵或基團與化合物中剩余部分相連；所述DNA的長度為10～200個堿基。