[發(fā)明專利]一種合成On-DNA 2-氨基嘧啶化合物的方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202011384812.2
• 申請日: 2020-12-02
• 公開（公告）號: CN112921406A
• 公開（公告）日: 2021-06-08
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李進;高森;伍榮峰;杜甜;劉觀賽;萬金橋
• 申請（專利權(quán)）人: 成都先導藥物開發(fā)股份有限公司
• 主分類號: C40B50/10
• 分類號: C40B50/10;C40B40/08;C07H21/04;C07H1/00;C12N15/10
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• 代理人: 暫無信息

1.一種合成On-DNA 2-氨基嘧啶化合物的方法，其特征在于：所述方法是以O(shè)n-DNA α,β-不飽和羰基化合物和胍基化合物為原料，在堿和氧化劑的存在下反應(yīng)得到On-DNA產(chǎn)物；其中On-DNA α,β-不飽和羰基化合物的結(jié)構(gòu)式為胍基化合物的結(jié)構(gòu)式為

其中，結(jié)構(gòu)式中DNA包含由人工修飾的和/或未修飾的核苷酸單體聚合得到的單鏈或雙鏈的核苷酸鏈，該核苷酸鏈通過一個或多個化學鍵或基團與化合物中剩余部分相連；

R₁選自分子量1000以下與DNA和羰基碳原子直接相連的基團或者不存在；

R₂選自分子量1000以下與烯基碳原子直接相連的基團；

R₃選自分子量1000以下與DNA和烯基碳原子直接相連的基團或者不存在；

R₄選自分子量1000以下與羰基碳原子直接相連的基團；

R₅選自氫或分子量1000以下與烯基碳原子直接相連的基團；

R₆選自氫或分子量1000以下與胍基氮原子直接相連的基團；

或R₅分別與R₁、R₂、R₃或R₄成環(huán)。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：所述的R₁、R₂、R₃、R₄分別選自烷基、取代烷基、羧基、5～10元芳基、取代5～10元芳基、5-10元芳雜環(huán)基、取代5-10元芳雜環(huán)基；其中，所述烷基為C₁～C₂₀烷基或C₃～C₈環(huán)烷基；取代烷基的取代基的數(shù)量為一個或多個；取代烷基的取代基是相互獨立的選自鹵素、羧基、硝基、烷氧基、鹵代苯基、苯基、烷基苯基、雜環(huán)基中的一種或多種；取代5～10元芳基的取代基的數(shù)量為一個或多個，取代5～10元芳基的取代基是相互獨立的選自鹵素、氰基、硝基、羧基、烷氧基、C₁～C₂₀烷基、三氟甲基中的一種或多種；取代5-10元芳雜環(huán)基的取代基的數(shù)量為一個或多個，取代5-10元芳雜環(huán)基的取代基是相互獨立的選自鹵素、氰基、硝基、羧基、烷氧基、C₁～C₂₀烷基、三氟甲基中的一種或多種；

所述R₅選自氫、C₁～C₂₀烷基；所述R₆選自氫、C₁～C₂₀烷基。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：向摩爾當量為1，摩爾濃度為0.5-5mM的On-DNA α,β-不飽和羰基化合物溶液中，加入10～1000倍摩爾當量的胍基化合物、20～2000倍摩爾當量的堿，最后再加入10-500倍摩爾當量的氧化劑，在10℃～100℃下反應(yīng)0.5～24小時。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于：所述堿選自硼酸鈉、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鈉、磷酸鉀、磷酸氫鈉、磷酸氫鉀、N-甲基嗎啉、三乙胺、二異丙基乙基胺、1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶或N-甲基咪唑。

5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于：所述氧化劑選自氧氣、碘單質(zhì)、K₂S₂O₈、高碘酸鈉、二氯二氰基苯醌、過氧化二叔丁基、過氧化氫叔丁醇。

6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于：所述反應(yīng)在溶劑中進行，溶劑為水、甲醇、乙醇、乙腈、N,N-二甲基乙酰胺，二甲亞砜、無機鹽緩沖液、有機酸緩沖液、有機堿緩沖液中任意一種或幾種的含水混合溶劑。

7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于：所述反應(yīng)的反應(yīng)溫度為20℃、25℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃或80℃。