[發明專利]西酞普蘭二醇中間體氫溴酸鹽的制備方法及西酞普蘭二醇中間體氫溴酸鹽、西酞普蘭

有效

• 申請號: 202011382884.3
• 申請日: 2020-11-30
• 公開（公告）號: CN112409212B
• 公開（公告）日: 2023-03-14
• 發明（設計）人: 文景;馬東;楊仨東
• 申請（專利權）人: 四川新迪醫藥化工有限公司
• 主分類號: C07C255/59
• 分類號: C07C255/59;C07C253/30;C07D307/87
• 代理公司: 深圳市蘭鋒盛世知識產權代理有限公司 44504
• 代理人: 羅炳鋒

本發明適用醫藥中間體合成技術領域，提供西酞普蘭二醇中間體氫溴酸鹽的制備方法及西酞普蘭二醇中間體氫溴酸鹽、西酞普蘭；包括：以5?氰基苯酞為原料引入雙(二甲胺基乙基)醚、對氟苯基鹵化鎂及N,N?二甲基胺基丙基鹵化鎂在有機溶劑中進行格氏化反應，待反應結束，引入氫溴酸反應成鹽，即得。本發明實現15公斤級放大制備的總收率達87％，純度99.73％，在格氏化反應體系引入鈍化試劑雙(二甲胺基乙基)醚，顯著提高了格氏反應的選擇性和收率，且鈍化試劑用量少，成本低，對環境友好；相比二元溶劑體系，各階段均用單一溶劑體系，兩步格氏化反應為一鍋法，在生產時的溶劑回收套用階段無需分餾，僅減壓蒸餾即可實現，控制了生產成本。

技術領域

本發明屬于醫藥中間體合成技術領域，尤其涉及一種西酞普蘭二醇中間體氫溴酸鹽的制備方法及西酞普蘭二醇中間體氫溴酸鹽、西酞普蘭。

背景技術

西酞普蘭是一種選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)，可選擇性地抑制5-HT轉運體，阻斷突觸前膜對5-HT的再攝取，延長和增加5-HT的作用，從而產生抗抑郁作用。作為治療抑郁性精神障礙的抗抑郁藥物，西酞普蘭具有起效快、治療作用明顯和毒副作用小的優點。4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羥丁基]-3-羥甲基苯腈氫溴酸鹽即二醇中間體氫溴酸鹽系抗抑郁類藥物“氫溴酸西酞普蘭”和“草酸艾司西酞普蘭”的重要中間體，因此，高效合成二醇中間體氫溴酸鹽受到廣泛關注，且具有較好的應用前景和現實意義。二醇中間體氫溴酸鹽(Ⅰ)的結構式如下：

現有的二醇中間體或其氫溴酸鹽合成方法主要以4-氟苯基溴化鎂格氏試劑、N,N-二甲基胺基丙基氯化鎂格氏試劑以及5-氰基苯酞等為原料，四氫呋喃為溶劑，采用兩次格氏化反應一鍋法制備二醇中間體或其氫溴酸鹽。合成路線如下所示：

該方法由于格氏試劑的反應活性高，底物分子有多個反應位點，導致格氏化反應的選擇性較低，副反應顯著，尤其是容易生成雙取代雜質(Ⅱ)，對收率和質量產生不利影響。

其中，現有技術中有采用2-甲基四氫呋喃作溶劑替代四氫呋喃制備二醇中間體的方法，相較于四氫呋喃，雖然2-甲基四氫呋喃的反應選擇性有所改善，但反應液依然有8.7％的雙取代雜質生成，總收率不高；現有技術也有采用向格氏化反應體系引入金屬鹵化物(如氯化鋰、氯化錳、氯化鋅等)的合成方法，反應選擇性和收率較低，所篩選的實驗中反應液產物純度最高未超過87％，且金屬試劑的過多使用對環境不友好；還有采用醚類和季銨鹽類作添加劑的二醇中間體合成方法，該方法需要柱層析分離純化得到產品，不適用工業化生產；以及采用二元組合溶劑制備二醇中間體的方法，如甲苯/二氯甲烷、二氯甲烷/乙二醇二甲醚等二元組合溶劑，該方法的反應選擇性高，取得了較好的收率，但二元溶劑不利于生產時的溶劑回收套用，增加相應的溶劑循環使用成本。

綜上，現有西酞普蘭二醇的合成方法存在反應選擇性低、收率低以及生產成本高的問題。

發明內容

本發明實施例的目的在于提供一種西酞普蘭二醇中間體氫溴酸鹽的制備方法，旨在解決現有西酞普蘭二醇的合成方法存在反應選擇性低、收率低以及生產成本高的問題。

本發明實施例是這樣實現的，一種西酞普蘭二醇中間體氫溴酸鹽的制備方法，包括：

以5-氰基苯酞為原料引入雙(二甲胺基乙基)醚、對氟苯基鹵化鎂以及N,N-二甲基胺基丙基鹵化鎂在有機溶劑中進行格氏化反應，待反應結束后，引入氫溴酸反應成鹽，即得西酞普蘭二醇中間體氫溴酸鹽。

本發明實施例的另一目的在于一種西酞普蘭二醇中間體氫溴酸鹽，所述西酞普蘭二醇中間體氫溴酸鹽是由所述的西酞普蘭二醇中間體氫溴酸鹽的制備方法制備得到。

本發明實施例的另一目的在于一種西酞普蘭，所述西酞普蘭是由所述的西酞普蘭二醇中間體氫溴酸鹽進一步轉化得到。