[發明專利]西酞普蘭二醇中間體氫溴酸鹽的制備方法及西酞普蘭二醇中間體氫溴酸鹽、西酞普蘭

有效

• 申請號: 202011382884.3
• 申請日: 2020-11-30
• 公開（公告）號: CN112409212B
• 公開（公告）日: 2023-03-14
• 發明（設計）人: 文景;馬東;楊仨東
• 申請（專利權）人: 四川新迪醫藥化工有限公司
• 主分類號: C07C255/59
• 分類號: C07C255/59;C07C253/30;C07D307/87
• 代理公司: 深圳市蘭鋒盛世知識產權代理有限公司 44504
• 代理人: 羅炳鋒

1.一種西酞普蘭二醇中間體氫溴酸鹽的制備方法，其特征在于，包括：

在反應容器中加入5-氰基苯酞、雙(二甲胺基乙基)醚、四氫呋喃以及氟苯基溴化鎂的四氫呋喃溶液，經反應，得第一中間體反應液；所述5-氰基苯酞與雙(二甲胺基乙基)醚的摩爾量比為1:0.8～1.2；所述5-氰基苯酞與對氟苯基溴化鎂的摩爾量比為1:1.0～1.2；

在所述第一中間體反應液中滴加N,N-二甲基胺基丙基氯化鎂的四氫呋喃溶液，保溫0～15℃繼續反應，得第二中間體反應液；所述5-氰基苯酞與N,N-二甲基胺基丙基氯化鎂的摩爾量比為1:0.95～1.10；

對所述第二中間體反應液進行四氫呋喃去除以及甲苯萃取處理后，加入甲苯和水的混合溶劑，攪拌升溫至45～50℃，滴加氫溴酸進行反應，經降溫至-10～10℃析晶、過濾，即得西酞普蘭二醇中間體氫溴酸鹽；所述混合溶劑中甲苯與水的體積比為1:0.8～1.5。

2.根據權利要求1所述西酞普蘭二醇中間體氫溴酸鹽的制備方法，其特征在于，所述5-氰基苯酞與雙(二甲胺基乙基)醚的摩爾量比為1:1；所述5-氰基苯酞與對氟苯基溴化鎂的摩爾量比為1:1.15；所述5-氰基苯酞與N,N-二甲基胺基丙基氯化鎂的摩爾量比為1:1。

3.根據權利要求1所述的西酞普蘭二醇中間體氫溴酸鹽的制備方法，其特征在于，所述在反應容器中加入5-氰基苯酞、雙(二甲胺基乙基)醚、四氫呋喃以及氟苯基溴化鎂的四氫呋喃溶液，經反應，得第一中間體反應液的步驟，包括：

在反應容器中加入5-氰基苯酞、雙(二甲胺基乙基)醚以及四氫呋喃，并在溫度為-5～5℃、氮氣保護下滴加對氟苯基溴化鎂的四氫呋喃溶液，滴畢，保溫-5～10℃繼續反應，得第一中間體反應液。

4.根據權利要求1所述的西酞普蘭二醇中間體氫溴酸鹽的制備方法，其特征在于，所述在所述第一中間體反應液中滴加N,N-二甲基胺基丙基氯化鎂的四氫呋喃溶液，保溫0～15℃繼續反應，得第二中間體反應液的步驟，包括：

在溫度為-5～5℃、氮氣保護下，向所述第一中間體反應液中滴加N,N-二甲基胺基丙基氯化鎂的四氫呋喃溶液，滴畢，保溫0～15℃繼續反應，得第二中間體反應液。

5.根據權利要求4所述的西酞普蘭二醇中間體氫溴酸鹽的制備方法，其特征在于，所述保溫反應溫度為5～15℃。

6.根據權利要求1所述的西酞普蘭二醇中間體氫溴酸鹽的制備方法，其特征在于，所述對所述第二中間體反應液進行四氫呋喃去除以及甲苯萃取處理后，滴加氫溴酸進行反應，經析晶、過濾，即得西酞普蘭二醇中間體氫溴酸鹽的步驟，包括：

在溫度為0～10℃下，向所述第二中間體反應液中加入飽和氯化銨溶液進行淬滅，過濾，濾液濃縮除去四氫呋喃后，加入甲苯萃取后，減壓濃縮除去甲苯，得濃縮液；

在所述濃縮液中加入甲苯和水的混合溶劑，攪拌升溫至45～50℃，滴加氫溴酸，滴畢，保溫反應0.5h，降溫至-10～10℃，攪拌析晶1h，過濾，甲苯淋洗濾餅，干燥后得到二醇中間體氫溴酸鹽；所述5-氰基苯酞與混合溶劑重量體積比為1g:10mL，所述混合溶劑中甲苯與水的體積比為1:0.8～1.5，所述5-氰基苯酞與氫溴酸重量比為1:2。

7.根據權利要求6所述的西酞普蘭二醇中間體氫溴酸鹽的制備方法，其特征在于，所述混合溶劑中甲苯與水的體積比為1:1，所述析晶溫度為0～5℃。

8.一種西酞普蘭的制備方法，其特征在于，由權利要求1至7任一方法制備西酞普蘭二醇中間體氫溴酸鹽，進一步轉化得到西酞普蘭。