[發(fā)明專利]一種穩(wěn)定同位素標(biāo)記的鹽酸曲托喹酚的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011377529.7
• 申請日: 2020-11-30
• 公開（公告）號(hào): CN112358446B
• 公開（公告）日: 2022-09-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張磊;秦爽;韓世磊
• 申請（專利權(quán)）人: 天津阿爾塔科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D217/20
• 分類號(hào): C07D217/20
• 代理公司: 天津企興智財(cái)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 12226
• 代理人: 張會(huì)雪

本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定同位素標(biāo)記的鹽酸曲托喹酚的合成方法，屬于有機(jī)合成領(lǐng)域。名稱為一種穩(wěn)定同位素標(biāo)記的鹽酸曲托喹酚的合成方法，以化合物(II)為原料，合成得到化合物(III)，進(jìn)一步與化合物(IV)縮合得到化合物(V)，然后與同位素標(biāo)記的碘甲烷反應(yīng)得到同位素標(biāo)記的化合物(VI)，而后關(guān)環(huán)生成同位素標(biāo)記的化合物(VII)，再后還原生成化合物(VIII)，最后經(jīng)過催化脫芐、成鹽得到穩(wěn)定同位素標(biāo)記的鹽酸曲托喹酚(I)。合成原料和中間體簡單易得，目標(biāo)產(chǎn)物同位素標(biāo)記的鹽酸曲托喹酚的化學(xué)純度及同位素豐度較高，可用于藥品質(zhì)檢、運(yùn)動(dòng)員藥檢以及相關(guān)代謝機(jī)理研究的內(nèi)標(biāo)物，具有重要的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種穩(wěn)定同位素標(biāo)記的鹽酸曲托喹酚的合成方法。

背景技術(shù)

鹽酸曲托喹酚又名喘速寧，是P受體激動(dòng)劑，主要是興奮支氣管平滑肌體，使支氣管平滑肌松弛，使哮喘癥狀明顯減輕。抑制肥大細(xì)胞等致敏細(xì)胞釋放過敏反應(yīng)介質(zhì)與其支氣管平滑肌解痙作用有關(guān)。而對心臟及血管系統(tǒng)不良作用較輕。所以臨床用于支氣管哮喘、喘息型支氣管炎。2019年1月，世界反興奮劑機(jī)構(gòu)(World Anti-Doping Agency，WADA)在《2019年禁用清單國際標(biāo)準(zhǔn)》中已將曲托奎酚明確列為β2激動(dòng)劑類禁用物質(zhì)。2019年8月中國體育總局反興奮劑中心關(guān)于印發(fā)《大型賽事食源性興奮劑》防控工作指南(暫行)》的通知中，明確規(guī)定了要檢測沙丁胺醇、萊克多巴胺、沙美特羅、克倫丙羅、去甲烏藥堿和曲托奎酚等β2激動(dòng)劑。目前世界范圍內(nèi)傳統(tǒng)的檢測方法均采用外標(biāo)法進(jìn)行測定，但是由于在運(yùn)動(dòng)員藥檢過程中存在著物質(zhì)濃度低、樣品基質(zhì)復(fù)雜、干擾物質(zhì)多、代謝物多樣等問題，有較大的局限性，而同位素稀釋質(zhì)譜法(Isotope Dilution M ass Spectrometry,IDMS)很好的解決了這一問題。

同位素稀釋質(zhì)譜法(Isotope Dilution Mass Spectrometry,IDMS)采用穩(wěn)定性同位素標(biāo)記化合物作為內(nèi)標(biāo)試劑，很好地結(jié)合了色譜的分離能力和質(zhì)譜的定性能力，己被定為國際上食品安全檢測最權(quán)威的仲裁檢測方法，并被美國、歐盟、日本等發(fā)達(dá)國家列為相關(guān)檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。1997年，國際質(zhì)量咨詢委員會(huì)(CCQM)在巴黎召開第六次會(huì)議，將同位素稀釋質(zhì)譜法、電位滴定、精密庫倫、重量法和凝固點(diǎn)下降法定位于化學(xué)測量的五個(gè)基準(zhǔn)方法，其中IDMS是唯一一種可用于微量、痕量和超痕量元素權(quán)威的測量方法。同位素稀釋質(zhì)譜法的原理為：將己知質(zhì)量和豐度的濃縮穩(wěn)定同位素作為稀釋劑加入樣品中混合均勻，用質(zhì)譜儀測定樣品中同位素的豐度比，即可計(jì)算待測元素在樣品中的濃度。在整個(gè)分析檢測過程中，只要保證稀釋劑加入并與待測物混合均勻達(dá)到化學(xué)平衡，其同位素豐度比值就會(huì)達(dá)到一個(gè)恒定值，測定前的樣品損失、不定量分離也會(huì)因?qū)Υ郎y物和稀釋劑的豐度產(chǎn)生相同的貢獻(xiàn)而相互抵消，從而不會(huì)對分析結(jié)果造成影響。因此該方法是一種準(zhǔn)確度和精度高的分析方法。穩(wěn)定同位素標(biāo)記試劑作為內(nèi)標(biāo)試劑應(yīng)用于同位素稀釋質(zhì)譜法時(shí)，一般要求有至少3個(gè)質(zhì)量數(shù)的差異。

合成出符合內(nèi)標(biāo)試劑要求的穩(wěn)定同位素標(biāo)記的鹽酸曲托喹酚具有重要的意義。目前天然豐度的鹽酸曲托喹酚的合成已經(jīng)有了成熟報(bào)道，可以通過2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酰氯和2-(3,4-雙(芐氧基)苯基)乙胺鹽酸鹽經(jīng)過縮合、關(guān)環(huán)、還原、脫保護(hù)得到，但關(guān)于穩(wěn)定同位素標(biāo)記的鹽酸曲托喹酚的合成文獻(xiàn)還未見報(bào)道，已報(bào)道的天然豐度的鹽酸曲托喹酚的合成方法不能直接應(yīng)用于穩(wěn)定同位素標(biāo)記的鹽酸曲托喹酚的合成，基于上述情況，本發(fā)明創(chuàng)造性地設(shè)計(jì)了一條較為合理的合成路線，通過簡單易得的原料，合成了穩(wěn)定性同位素標(biāo)記的鹽酸曲托喹酚，具有較高化學(xué)純度與同位素豐度，可以作為藥品質(zhì)檢領(lǐng)域、運(yùn)動(dòng)員藥檢以及鹽酸曲托喹酚代謝機(jī)理研究的內(nèi)標(biāo)物，具有重要的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種穩(wěn)定同位素標(biāo)記的鹽酸曲托喹酚及其中間體的合成方法，該方法可以由簡單化合物通過轉(zhuǎn)化得到最終產(chǎn)品。且該化合物和各種穩(wěn)定同位素標(biāo)記中間體未見文獻(xiàn)報(bào)道，原料易得，操作簡單，且同位素豐度不稀釋。

本發(fā)明的目的可以通過以下技術(shù)來實(shí)現(xiàn)：