[發(fā)明專利]一種穩(wěn)定同位素標(biāo)記的鹽酸曲托喹酚的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011377529.7
• 申請日: 2020-11-30
• 公開（公告）號: CN112358446B
• 公開（公告）日: 2022-09-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張磊;秦爽;韓世磊
• 申請（專利權(quán)）人: 天津阿爾塔科技有限公司
• 主分類號: C07D217/20
• 分類號: C07D217/20
• 代理公司: 天津企興智財(cái)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 12226
• 代理人: 張會雪

1.一種穩(wěn)定同位素標(biāo)記的鹽酸曲托喹酚的合成方法，其特征在于：該同位素標(biāo)記的鹽酸曲托喹酚的化學(xué)結(jié)構(gòu)如式(I)所示：

其中式(I)中*CR₃為¹³CH₃、¹³CD₃或CD₃；

其合成包括以下步驟：

(1)中間體(II)在溶劑中，經(jīng)Lewis酸或Bronsted酸，反應(yīng)，得到中間體(III)；

(2)中間體(III)先經(jīng)酰氯化試劑作用合成酰氯化合物，然后再與中間體(IV)，在堿的存在下，發(fā)生酰化反應(yīng)，得到中間體(V)；

(3)中間體(V)在溶劑中，在堿的存在下，與穩(wěn)定性同位素標(biāo)記試劑反應(yīng)得到中間體(VI)；

(4)中間體(VI)在溶劑或者無溶劑下，經(jīng)三氯氧磷作用下，關(guān)環(huán)反應(yīng)得到中間體(VII)；

(5)中間體(VII)在溶劑中，經(jīng)還原劑作用得到中間體(VIII)；

(6)中間體(VIII)在溶劑中，經(jīng)脫芐基反應(yīng)，再在酸的溶液中發(fā)生成鹽反應(yīng)，得到中間體(I)；

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種穩(wěn)定同位素標(biāo)記的鹽酸曲托喹酚的合成方法，其特征在于：

所述步驟(1)中，所述的溶劑為苯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烷；

所述步驟(1)中，所述的Lewis酸或Bronsted酸為三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼、甲酸、醋酸、三氟乙酸、鹽酸、硫酸、氫溴酸或氫碘酸。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種穩(wěn)定同位素標(biāo)記的鹽酸曲托喹酚的合成方法，其特征在于：所述的Lewis酸或Bronsted酸為三溴化硼，所述中間體(II)與三溴化硼的摩爾比為(1：1)～(1：12)，反應(yīng)溫度為-78℃～50℃，反應(yīng)時間為1～48h。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種穩(wěn)定同位素標(biāo)記的鹽酸曲托喹酚的合成方法，其特征在于：

所述步驟(2)中，中間體(III)制備酰氯化合物過程中，酰氯化試劑為三氯氧磷、五氯化磷、草酰氯或二氯亞砜，無溶劑、回流反應(yīng)；

所述步驟(2)中，所述酰氯化合物與中間體(IV)反應(yīng)中的有機(jī)溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氫呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜或N-甲基吡咯烷酮；堿為三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或吡啶。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種穩(wěn)定同位素標(biāo)記的鹽酸曲托喹酚的合成方法，其特征在于：

所述步驟(3)中，所用溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氫呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜或N-甲基吡咯烷酮；所用堿為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或吡啶；所用的穩(wěn)定性同位素標(biāo)記試劑為¹³CH₃I、CD₃I或¹³CD₃I，所述中間體(V)與堿、標(biāo)記試劑的摩爾比為(1：3：3)～(1：6：6)，反應(yīng)溫度為0℃～50℃，反應(yīng)時間為1～48h。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種穩(wěn)定同位素標(biāo)記的鹽酸曲托喹酚的合成方法，其特征在于：

所述步驟(4)中，關(guān)環(huán)反應(yīng)在無溶劑中進(jìn)行，三氯氧磷既作為關(guān)環(huán)試劑，又同時作為溶劑，反應(yīng)溫度為20℃～120℃；反應(yīng)時間0.5～24h。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種穩(wěn)定同位素標(biāo)記的鹽酸曲托喹酚的合成方法，其特征在于：

所述步驟(4)中，關(guān)環(huán)反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，溶劑為甲苯、二甲苯、氯苯、1，2-二氯乙烷或苯；所述中間體(VI)與三氯氧磷的摩爾比為(1：2)～(1：6)；反應(yīng)溫度為80℃～130℃；反應(yīng)時間0.5～24h。