[發(fā)明專利]一種用于治療偏頭痛的化合物的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011374826.6
• 申請日: 2020-11-30
• 公開（公告）號: CN114573555A
• 公開（公告）日: 2022-06-03
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李函璞;李勇剛;丁正杰
• 申請（專利權(quán)）人: 上海天慈國際藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D401/06
• 分類號: C07D401/06
• 代理公司: 上海一平知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31266
• 代理人: 馬莉華;徐迅

本發(fā)明提供了一種用于治療偏頭痛的化合物的制備方法。具體地，所述方法包括步驟：以N?甲基?4?哌啶甲酰氯為原料與吡啶發(fā)生傅克反應反應，得到式Ⅲ化合物與硝酸進行硝基化反應得到式Ⅳ化合物，式Ⅳ化合物氨基化得到式Ⅴ化合物，式Ⅴ化合物與式Ⅵ化合物(2,4,6?三氟苯甲酰氯)反應得到目標化合物式Ⅶ。本發(fā)明的方法產(chǎn)率高、操作簡便、易于工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學領(lǐng)域，具體涉及一種治療偏頭痛藥物拉司米地坦的制備方法

背景技術(shù)

拉司米地坦是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透性、選擇性、5-羥色胺1F(5-HT1F)激動劑口服制劑，且拉司米地坦是地坦(ditan)類藥物中第一個用于成人偏頭痛急性治療的藥物，其結(jié)構(gòu)上和機制上不同于已獲批的偏頭痛藥物，而且不存在血管收縮活性；如果獲批將代表偏頭痛治療的重大創(chuàng)新。2018年11月16日禮來向美國FDA提交了拉司米地坦(Lasmiditan)新藥申請(NDA)，用于成人患者伴或不伴先兆癥狀偏頭痛的急性治療。

目前報道的合成拉司米地坦的專利中，基本都是要求合成關(guān)鍵中間體式Ⅴ化合物：

已有專利中報道的合成方法或條件苛刻，或采用了危險性較大的鋰試劑，工業(yè)化生產(chǎn)難度大，且收率不高，導致產(chǎn)品成本過高。

因此，本領(lǐng)域需要開發(fā)一種產(chǎn)率高、操作簡便、易于工業(yè)化生產(chǎn)的拉司米地坦制備方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種產(chǎn)率高、操作簡便、易于工業(yè)化生產(chǎn)的拉司米地坦制備方法。

本發(fā)明第一方面，提供了一種式Ⅶ化合物的制備方法，所述方法包括步驟：

(i)N-甲基-4-哌啶甲酰氯與吡啶發(fā)生傅克反應，得到式Ⅲ化合物；

(ii)式Ⅲ與硝酸進行硝基化反應，得到式Ⅳ化合物；

(iii)式Ⅳ化合物進行硝基還原反應，得到式Ⅴ化合物；和

(iv)式Ⅴ化合物與式Ⅵ化合物反應，得到式Ⅶ化合物；

在另一優(yōu)選例中，所述方法包括步驟：

(i)在惰性溶劑中，在催化劑存在下，N-甲基-4-哌啶甲酰氯與吡啶發(fā)生傅克反應，得到式Ⅲ化合物；

(ii)在濃硝酸和濃硫酸存在下，式Ⅲ化合物發(fā)生硝基化反應，得到式Ⅳ化合物；

(iii)在惰性溶劑中，在金屬催化劑存在下，H₂氣氛中，式Ⅳ化合物發(fā)生硝基還原反應，得到式Ⅴ化合物；和

(iv)在惰性溶劑中，在堿催化劑存在下，式Ⅴ化合物與式Ⅵ化合物反應得到式Ⅶ化合物。

在另一優(yōu)選例中，步驟(i)具有一個或多個選自下組的特征：

(1)所述反應的催化劑選自下組：無水三氯化鋁、無水氯化鋅、三氯化鐵、四氯化鈦，或其組合，較佳的，無水三氯化鋁、三氯化鐵，或其組合；更佳的，無水三氯化鋁；

(2)式Ⅰ化合物與式Ⅱ化合物的摩爾比為1：1～1.5，較佳的，1：1.1～1.3，更佳的，1：1.15-1.25；

(3)所述反應的溫度為35-50℃，較佳地，40-45℃；和/或

(4)所述反應的時間為1-6h，較佳地，1.5-4h。

在另一優(yōu)選例中，所述步驟(i)包括后處理步驟(i-1)：