[發明專利]一種用于治療偏頭痛的化合物的制備方法

在審

• 申請號: 202011374826.6
• 申請日: 2020-11-30
• 公開（公告）號: CN114573555A
• 公開（公告）日: 2022-06-03
• 發明（設計）人: 李函璞;李勇剛;丁正杰
• 申請（專利權）人: 上海天慈國際藥業有限公司
• 主分類號: C07D401/06
• 分類號: C07D401/06
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 馬莉華;徐迅

1.一種式Ⅶ化合物的制備方法，其特征在于，所述方法包括步驟：

(i)N-甲基-4-哌啶甲酰氯與吡啶發生傅克反應，得到式Ⅲ化合物；

(ii)式Ⅲ與硝酸進行硝基化反應，得到式Ⅳ化合物；

(iii)式Ⅳ化合物進行硝基還原反應，得到式Ⅴ化合物；和

(iv)式Ⅴ化合物與式Ⅵ化合物反應，得到式Ⅶ化合物；

2.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括步驟：

(i)在惰性溶劑中，在催化劑存在下，N-甲基-4-哌啶甲酰氯與吡啶發生傅克反應，得到式Ⅲ化合物；

(ii)在濃硝酸和濃硫酸存在下，式Ⅲ化合物發生硝基化反應，得到式Ⅳ化合物；

(iii)在惰性溶劑中，在金屬催化劑存在下，H₂氣氛中，式Ⅳ化合物發生硝基還原反應，得到式Ⅴ化合物；和

(iv)在惰性溶劑中，在堿催化劑存在下，式Ⅴ化合物與式Ⅵ化合物反應得到式Ⅶ化合物。

3.如權利要求2所述的方法，其特征在于，步驟(i)具有一個或多個選自下組的特征：

(1)所述反應的催化劑選自下組：無水三氯化鋁、無水氯化鋅、三氯化鐵、四氯化鈦，或其組合，較佳的，無水三氯化鋁、三氯化鐵，或其組合；更佳的，無水三氯化鋁；

(2)式Ⅰ化合物與式Ⅱ化合物的摩爾比為1：1～1.5，較佳的，1：1.1～1.3，更佳的，1：1.15-1.25；

(3)所述反應的溫度為35-50℃，較佳地，40-45℃；和/或

(4)所述反應的時間為1-6h，較佳地，1.5-4h。

4.如權利要求2所述的方法，其特征在于，步驟(ii)具有一個或多個選自下組的特征：

(1)所述反應為將式III化合物加入硫酸中，并滴加硝酸和硫酸的混合物；

(2)所述式III化合物與硝酸的摩爾比為1：1-3.0，較佳地，1.5-2.5，更佳地，1.8-2.2；

(3)所述反應的溫度為-10～5℃，較佳地，-5～0℃；和/或

(4)所述反應的時間為0.5-6h，較佳地，1-3h。

5.如權利要求2所述的方法，其特征在于，步驟(iii)具有一個或多個選自下組的特征：

(1)所述催化劑選自下組：鈀炭、鉑炭、雷尼鎳、鐵粉或其組合，較佳的，鈀炭；

(2)所述惰性溶劑選自下組：C1-C6醇、或C1-C6醇與水的混合溶劑，較佳地，所述混合溶劑中含有80-95％C1-C6醇，較佳地，90-95％醇-水混合溶劑，更佳地，所述醇為甲醇；

(3)式IV化合物與催化劑的質量比為1：0.05-0.2，較佳的，1：0.1～0.15；

(4)氫氣壓力為0.1-1MPa，較佳的0.15-0.6MPa，更佳的0.2-0.5MPa；

(5)所述反應的溫度為15-35℃，較佳地，20～35℃；和/或

(6)所述反應的時間為1-8h，較佳地，2-6h。

6.如權利要求5所述的方法，其特征在于，所述鈀炭的鈀含量為3～15wt％，較佳的，5～10wt％，更佳的，8～10wt％。

7.如權利要求2所述的方法，其特征在于，步驟(iii)包括步驟：在甲醇和水的混合溶劑中，在8～10wt％的鈀炭催化劑存在下，0.2-0.5MPa H₂氣氛中，15-35℃下，式Ⅳ化合物發生硝基還原反應，得到式Ⅴ化合物。

8.如權利要求2所述的方法，其特征在于，步驟(iv)具有一個或多個選自下組的特征：

(1)所述堿催化劑選自下組：氨水、三甲胺、三乙胺，碳酸鈉，或其組合；

(2)所述式Ⅴ化合物與式Ⅵ化合物的摩爾比為1：0.5-2.0，較佳地，0.8-1.5，更佳地，1.0-1.2；

(3)所述反應的溫度為-5-10℃，較佳地，0～5℃；和/或

(4)所述反應的時間為1-8h，較佳地，2-6h。