[發(fā)明專利]一種氘標(biāo)記的去甲烏藥堿穩(wěn)定性同位素化合物的制備方法在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 202011374282.3 | 申請日： | 2020-11-30 |
| 公開（公告）號： | CN112409257A | 公開（公告）日： | 2021-02-26 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 張磊;韓世磊 | 申請（專利權(quán)）人： | 天津阿爾塔科技有限公司 |
| 主分類號： | C07D217/20 | 分類號： | C07D217/20 |
| 代理公司： | 天津企興智財(cái)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 12226 | 代理人： | 張會雪 |
| 地址： | 300457 天津市濱海新區(qū)經(jīng)濟(jì)技*** | 國省代碼： | 天津;12 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 標(biāo)記 烏藥 穩(wěn)定性 同位素 化合物 制備 方法 | ||
1.一種氘標(biāo)記的去甲烏藥堿穩(wěn)定性同位素標(biāo)記化合物的制備方法，其特征在于：包括如下步驟：
(1)以化合物I為原料，在有機(jī)溶劑中，在堿的作用下，與氘源進(jìn)行H-D交換生成中間體化合物II，
所述化合物I的結(jié)構(gòu)式為：中間體化合物II的結(jié)構(gòu)式為：
(2)將中間體化合物II在溶劑中，經(jīng)還原劑還原得到中間體III，結(jié)構(gòu)式為：
(3)將中間體化合物III在溶劑中，經(jīng)酸作用反應(yīng)得到中間體IV，結(jié)構(gòu)式為：
(4)將中間體化合物IV在溶劑中或無溶劑的條件下，與原料V經(jīng)Pictet-SpenglerSynthesis反應(yīng)，酸催化得到中間體VI，所述原料V結(jié)構(gòu)式為：所述中間體VI結(jié)構(gòu)式為：
(5)將中間體化合物VI經(jīng)脫保護(hù)基反應(yīng)得到目標(biāo)化合物VII，結(jié)構(gòu)式為：
所述R獨(dú)立地選自a:-CH3、b:-Bn、c:-PMB或d:-Ac。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種氘標(biāo)記的去甲烏藥堿穩(wěn)定性同位素標(biāo)記化合物的制備方法，其特征在于：
所述步驟(1)中的有機(jī)溶劑為為四氫呋喃、乙腈或丙酮，更優(yōu)選地，所述有機(jī)溶劑為四氫呋喃；
優(yōu)選地，所述步驟(1)中的堿為碳酸鉀、碳酸鈉、磷酸鈉或正丁基鋰、二異丙基氨基鋰；所述化合物I與堿的摩爾比為(1：1)～(1：5)；更優(yōu)選地，所述堿為碳酸鉀；
優(yōu)選地，所述步驟(1)中的氘源為氘水、氘代甲醇、氘代氫氧化鈉，所述化合物I與氘源的摩爾比為(1：2)～(1：50)；更優(yōu)選地，所述氘源為氘水。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種氘標(biāo)記的去甲烏藥堿穩(wěn)定性同位素標(biāo)記化合物的制備方法，其特征在于：
所述步驟(2)中的溶劑為四氫呋喃和氘代甲醇的混合溶劑，或者是四氫呋喃和氘代乙醇的混合溶劑；體積比為5:1；
更優(yōu)選地，所述步驟(2)中的溶劑為四氫呋喃和氘代甲醇的混合溶劑。
優(yōu)選地，所述步驟(2)中的還原劑為氘代硼氫化鈉、氘代硼氫化鉀、氘代四氫鋁鋰，更優(yōu)選為氘代硼氫化鈉。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種氘標(biāo)記的去甲烏藥堿穩(wěn)定性同位素標(biāo)記化合物的制備方法，其特征在于：
所述步驟(2)中還包括使用催化劑，所述催化劑為氯化鎳、三氯化鋁、氯化鋅，更優(yōu)選地，所述催化劑為氯化鎳；
更優(yōu)選地，所述步驟(2)中化合物II與還原劑、催化劑的摩爾比為(1：1：1)～(1：3：3)，更優(yōu)選地，比例為1：3：3。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種氘標(biāo)記的去甲烏藥堿穩(wěn)定性同位素標(biāo)記化合物的制備方法，其特征在于：
所述步驟(3)中溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇；所述酸為鹽酸、三氟乙酸、硫酸；更優(yōu)選地，步驟(3)的實(shí)驗(yàn)條件為鹽酸乙酸乙酯溶液，其濃度為(1M～4M)；更優(yōu)選地，其濃度為1mol/L，所述溶液的體積量(以化合物III計(jì))優(yōu)選10V。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種氘標(biāo)記的去甲烏藥堿穩(wěn)定性同位素標(biāo)記化合物的制備方法，其特征在于：
所述步驟(4)中的溶劑為甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙醇、水；更優(yōu)選地，所述溶劑為甲苯。所述酸為鹽酸、三氟乙酸、硫酸、三氟化硼乙醚、對甲苯磺酸、磷酸二氫鈉；更優(yōu)選地，所述酸為對甲苯磺酸。
更優(yōu)選地，所述步驟(4)中化合物IV與酸的摩爾比為(1：1)～(1：3)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種氘標(biāo)記的去甲烏藥堿穩(wěn)定性同位素標(biāo)記化合物的制備方法，其特征在于：所述步驟(5)中脫保護(hù)基反應(yīng)，包括脫甲基反應(yīng)、脫芐基反應(yīng)、脫乙酰基反應(yīng)；優(yōu)選脫甲基反應(yīng)、脫芐基反應(yīng)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種氘標(biāo)記的去甲烏藥堿穩(wěn)定性同位素標(biāo)記化合物的制備方法，其特征在于：
所述的脫甲基化反應(yīng)，所用溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、乙醚，優(yōu)選二氯甲烷。
所述的脫甲基化反應(yīng)，所用脫甲基化試劑為三溴化硼、三氯化鋁、三甲基碘硅烷，優(yōu)選三溴化硼。所述化合物VI與脫甲基化試劑的摩爾比為(1：3)～(1：6)。
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