[發明專利]一種鹽酸纈更昔洛韋制備方法

在審

• 申請號: 202011371235.3
• 申請日: 2020-11-30
• 公開（公告）號: CN112409359A
• 公開（公告）日: 2021-02-26
• 發明（設計）人: 何亞奇;鐘俊生
• 申請（專利權）人: 沃德藥業（安徽）股份有限公司
• 主分類號: C07D473/18
• 分類號: C07D473/18
• 代理公司: 合肥信誠兆佳知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 34159
• 代理人: 崇鑫

本發明公開了一種鹽酸纈更昔洛韋制備方法，屬于藥物制備技術領域，制備方法為：先將單酯物和甲醇、鹽酸混合溶清后通入物料罐內，然后通過泵體將物料罐內溶清的物通入預先填裝有催化劑的管式反應器內，并通過另一個泵體使得物料在管式反應器內循環移動，通入壓縮氫氣后，即可開始進行循環反應，反應結束后，向管式反應器內充入氮氣，可將物料從管式反應器內排出至接收罐內，之后對物料進行除雜脫色析晶處理，即可得到成品。本發明采用管式反應器作為主要反應場所，能極大的縮短反應時間，提高轉化效率；反應器內填裝的催化劑易于回收，可節約成本；自動化程度高，更符合工業化連續生產要求。

技術領域

本發明涉及藥物制備技術領域，具體的涉及一種鹽酸纈更昔洛韋制備方法。

背景技術

纈更昔洛韋為合成的2-脫氧鳥苷類似物，是抗病毒藥更昔洛韋(ganciclovir)的前體藥物，可大大減少更昔洛韋的毒性。目前主要的生產工藝采用間歇式加氫反應釜，單酯物在鈀碳催化加氫下脫保護而得，反應時間過長，無法連續性生產，不能滿足工業化生產要求。

管式反應器返混小，因而容積效率(單位容積生產能力)高，對要求轉化率較高或有串聯副反應的場合尤為適用。此外，管式反應器可實現分段溫度控制。反應器的結構可以是單管，也可以是多管并聯；可以是空管，如管式裂解爐，也可以是在管內填充顆粒狀催化劑的填充管，以進行多相催化反應，如列管式固定床反應器。通常，反應物流處于湍流狀態時，空管的長徑比大于50；填充段長與粒徑之比大于100(氣體)或200(液體)，物料的流動可近似地視為平推流。

發明內容

1.要解決的技術問題

本發明要解決的技術問題在于提供一種鹽酸纈更昔洛韋制備方法，其反應物精確配比，能夠最大化提升反應效果，同時節約原輔料，還能促進目標物產出的速率；采用管式反應器作為主要反應場所，能極大的縮短反應時間，提高轉化效率；反應器內填裝的催化劑易于回收，可節約成本；自動化程度高，更符合工業化連續生產要求。

2.技術方案

為解決上述問題，本發明采取如下技術方案：

一種鹽酸纈更昔洛韋制備方法，包括如下步驟：

S1、將單酯物和甲醇、鹽酸加入反應釜中攪拌溶清，得到溶清的物料，甲醇和單酯物物料比為1:1，鹽酸和單酯物物料比為1:5～6，鹽酸的濃度為36％，并將溶清的物料通入物料罐內；

S2、預先在管式反應器內用氮氣置換合格，并填充催化劑5％Pd/C，然后通過第一泵體將物料罐內溶清的物料通入管式反應器，再啟動第二泵體，使得物料在管式反應器內循環移動；

S3、氣體檢測合格后，開始連通氫氣罐和管式反應器，向管式反應器內通入壓縮氫氣，并控制管式反應器內的溫度為28～32℃，壓力條件為常壓，循環反應5～6小時，反應方程如下：

S4、反應完全后停止通入氫氣，再打開接收罐，向管式反應器內通入氮氣，使得管式反應器內反應后的物料排出至接收罐內；

S5、將接收罐內的物料抽入至反應釜中，并添加硅藻土，攪拌均勻后，離心處理；收集母液后，進行脫色處理；然后減壓蒸去甲醇，溫度控制在53～56℃，蒸至糊狀，加入異丙醇析晶，所述異丙醇的用量為單酯物的2～2.3倍，最后經離心處理收集固體，即得成品。

進一步地，在步驟S3中，所述氣體檢測合格具體為：檢測管式反應器內的氣體中氧氣的含量，當檢測到氧氣含量小于0.5％時即為合格。

進一步地，在步驟S5中，所述硅藻土的添加量與單酯物的物料比為1:17～18.5，攪拌時間為0.5～1小時。