[發(fā)明專利]合成中間產(chǎn)物β-氨基酮烯化合物及以此中間產(chǎn)物合成氟烷基吡唑類化合物的方法有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 202011368574.6 | 申請日： | 2020-11-30 |
| 公開（公告）號： | CN112521290B | 公開（公告）日： | 2023-07-04 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 胡祥國;盧繼亮;萬超 | 申請（專利權(quán)）人： | 江西師范大學(xué) |
| 主分類號： | C07C221/00 | 分類號： | C07C221/00;C07C225/16;C07D231/12 |
| 代理公司： | 長沙市融智專利事務(wù)所(普通合伙) 43114 | 代理人： | 張偉;魏娟 |
| 地址： | 330022 *** | 國省代碼： | 江西;36 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 合成 中間 產(chǎn)物 氨基 化合物 以此 烷基 吡唑 方法 | ||
本發(fā)明公開了一種合成中間產(chǎn)物β?氨基酮烯化合物及以此中間產(chǎn)物合成氟烷基吡唑類化合物的方法，該方法是將異噁唑化合物在銅鹽和/或亞銅鹽催化劑及有機配體存在條件下進(jìn)行開環(huán)反應(yīng)，得到β?氨基酮烯化合物，所述β?氨基酮烯化合物與對肼基苯磺酰胺鹽酸鹽或?qū)﹄禄缺禁}酸鹽在酸催化劑作用下進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)，即得吡唑類化合物；該方法利用異噁唑類化合物開環(huán)，再與對肼基苯磺酰胺鹽酸鹽對肼基氯苯鹽酸鹽閉環(huán)合成吡唑類化合物，具有操作簡單，使用試劑穩(wěn)定、溫和無毒，反應(yīng)條件容易控制等優(yōu)勢，且可以高產(chǎn)率合成塞來昔布和地拉考昔等不同類型的藥物分子。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種合成中間產(chǎn)物β-氨基酮烯化合物和以此中間產(chǎn)物合成氟烷基吡唑類化合物的合成方法，特別涉及一種利用異噁唑類化合物開環(huán)再與對肼基苯磺酰胺鹽酸鹽閉環(huán)合成氟烷基吡唑類化合物的方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)
塞來昔布，英文名：Celecoxib，化學(xué)名：4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡挫-1-基]苯磺酰胺。具有如下結(jié)構(gòu)式：塞來昔布做為藥物分子常被用于治療急性疼痛(成人)、緩解各類關(guān)節(jié)炎的癥狀。
地拉考昔，英文名：Deracoxib，化學(xué)名：4-(3-二氟甲基-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺。具有如下結(jié)構(gòu)式：地拉考昔做為藥物分子常被用于緩解犬類術(shù)后以及骨關(guān)節(jié)炎所引起的疼痛。
塞來昔布和地拉考昔是現(xiàn)有技術(shù)中比較常見的藥物，目前已經(jīng)報道有人工合成的方法。但是，目前所報道的人工合成的方法有的不適合工業(yè)生產(chǎn)，有的合成方法中存在一些缺陷。因此，開發(fā)一種新型合成方法十分必要。
一些人工合成方法如下：
早在1997年，Peter?C.Isakson等人就在期刊J.Med.Chem.1997,40,1347-1365詳細(xì)的介紹了制備了一系列含磺胺類1，5-二芳基吡唑衍生物的方法，并對其體外和體內(nèi)阻斷環(huán)氧合酶-2(COX-2)的能力進(jìn)行了評價。在這一系列含磺胺類1,5-二芳基吡唑衍生物中，就有本發(fā)明藥物分子塞來昔布。
2017年，Joshua?Britton和Timothy?F.Jamison發(fā)表文章Eur.J.Org.Chem.2017,6566–6574，里面介紹了塞來昔布的合成方法，該方法利用亞硝酸叔丁酯將三氟乙胺氧化成三氟重氮化合物，然后和苯炔加成生成吡唑類化合物，最后與對碘苯磺酰胺取代生成塞來昔布。
利用吡唑類化合物和碘代物的取代反應(yīng)雖然可以合成藥物分子塞來昔布，但是該方法在具體實施的過程中碘代物的使用達(dá)到了4個當(dāng)量，分子利用率不高。除了反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-環(huán)己烷二胺外配體外，還需要加入2.1個當(dāng)量的K2CO3，另外該反應(yīng)的能量來源使用的是微波，不具備工業(yè)生產(chǎn)的可能性。
中國專利(CN110526868A)公開了一種塞來昔布的合成方法，根據(jù)該專利所述的步驟，步驟一中所用的反應(yīng)試劑為乙醛，乙醛易燃易揮發(fā)，并且被世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)公布為致癌物質(zhì)，在工業(yè)上以乙醛為用料大量合成化學(xué)品具有相當(dāng)?shù)奈：π浴?/p>
中國專利(CN107686465A)公開了一種地拉考昔的合成方法，根據(jù)該專利技術(shù)描述的方法，第一步為在冰水浴的條件下，以二氯甲烷作為反應(yīng)溶劑，在三氯化鋁酸的作用下，使2-氟苯甲醚與乙酰氯再5-10℃下進(jìn)行傅克?；磻?yīng)得到3-氟-4-甲氧基苯乙酮。這一步采用的三氯化鋁酸與水易分解，且釋放大量的熱量，并且乙酰氯是一種具有強烈刺激性以及腐蝕性的試劑，遇水極易分解、猛烈放熱，對方應(yīng)溫度有著較高的掌控要求，反應(yīng)時的溫度難以控制在要求的5-10℃，且反應(yīng)步驟長，總收率較低。
綜上可知，開發(fā)一種操作簡單，使用試劑穩(wěn)定、溫和無毒，產(chǎn)率高，且反應(yīng)溫度人為可控的方法合成地拉考昔和塞來昔布十分必要。
發(fā)明內(nèi)容
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