[發(fā)明專利]一種N-芳基咔唑-3-硼酸的制備方法在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 202011367915.8 | 申請日： | 2020-11-28 |
| 公開（公告）號： | CN112321622A | 公開（公告）日： | 2021-02-05 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 張進;郭偉偉;劉增仁;張朋岳;霍超;冷延國 | 申請（專利權(quán)）人： | 滄州普瑞東方科技有限公司;滄州市生態(tài)環(huán)境監(jiān)控中心 |
| 主分類號： | C07F5/02 | 分類號： | C07F5/02 |
| 代理公司： | 暫無信息 | 代理人： | 暫無信息 |
| 地址： | 061000 河北省滄*** | 國省代碼： | 河北;13 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 芳基咔唑 硼酸 制備 方法 | ||
本發(fā)明公開了一種N?芳基咔唑?3?硼酸的制備方法，屬于液晶中間體領(lǐng)域。從咔唑出發(fā)，與芳基鹵在堿存在下偶聯(lián)生成N?芳基咔唑，接著與溴化試劑反應生成N?芳基?3,6?二溴咔唑后，再與硼酸酯和丁基鋰一鍋法反應，水解后得到N?芳基基咔唑?3?硼酸。本發(fā)明中溴化時生成易于純化的二溴代物，在鋰化時通過控制鋰化試劑和硼酸酯用量，來達到生成單取代產(chǎn)物，該方法已經(jīng)在幾十公斤規(guī)模上進行了驗證，具備工業(yè)化方法的前景。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體有機硼酸的制備，具體涉及一種N-芳基咔唑-3-硼酸的制備方法，屬于有機合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)
N-芳基咔唑-3-硼酸，又稱9-芳基咔唑-3-硼酸，為白色粉末狀固體，目前主要用于OLED液晶材料中間體和醫(yī)藥中間體，其中以在液晶材料上應用最為廣泛。其中合成方法報道研究也較為充分。
以N-苯基咔唑-3-硼酸為例，CAS：854952-58-2，主要合成方法主要概括如下：
以咔唑為原料與碘苯在碘化亞銅/1,10-菲啰啉/碳酸鉀存在下，在對二甲苯溶劑中180℃回流反應生成N-苯基咔唑，接著N-苯基咔唑在DMF溶劑中與NBS在0℃單溴代反應，或在硫酸存在下與碘直接單溴代反應生成N-苯基-3-溴/碘咔唑；或采用3-碘-4-硝基溴苯與苯硼酸偶聯(lián)后，接著三苯基磷還原，隨后在銅催化下高溫關(guān)環(huán)得到N-苯基-3-溴咔唑。
N-苯基-3-溴/碘咔唑與正丁基鋰超低溫下鹵鋰交換后，然后與硼酸三甲酯或硼酸三異丙酯超低溫下繼續(xù)反應，加酸水解，然后柱層析或重結(jié)晶后得到4-苯氧基苯硼酸。參考CN109134348A,2019；KR101565039B1,2015；EP1985613A2,2008；US2008/174237A,2008；KR2016/19744A,2016；US2012/309974A1,2012等。
申請人采用市場上可獲得原料N-苯基咔唑，采用文獻方法在百克規(guī)模單溴代實驗中，發(fā)現(xiàn)不可避免地生成單溴和二溴代物，如果不能加以純化，在后續(xù)硼化反應時會形成二硼酸雜質(zhì)，按照文獻常規(guī)方法純化后僅可達98-99％純度，獲得純度99.95％以上需要多次重結(jié)晶，操作極不方便，且損失量超過5％以上。因此有必要對現(xiàn)有的合成方法進行改進，以適合工業(yè)化放大的需要，滿足液晶市場對高純產(chǎn)品需求。
發(fā)明內(nèi)容
為了克服上述技術(shù)缺陷，本發(fā)明公開了一種N-芳基咔唑-3-硼酸的制備方法。從咔唑出發(fā)，與芳基鹵在催化量銅鹽存在下偶聯(lián)，接著與NBS反應生成N-芳基-3,6-二溴咔唑后，再與硼酸酯和丁基鋰一鍋法反應，水解后得到N-苯基咔唑-3-硼酸。本發(fā)明中溴化時生成易于純化的二溴代物，在鋰化時通過控制鋰化試劑和硼酸酯用量，來達到生成單取代產(chǎn)物。
本發(fā)明所述一種N-芳基咔唑-3-硼酸的制備方法，包括以下步驟：
咔唑與芳基鹵在無機堿存在下極性非質(zhì)子溶劑中反應得到N-芳基咔唑，接著與溴化試劑反應生成N-芳基-3,6-二溴咔唑后，再與硼酸酯和丁基鋰一鍋法反應，水解后得到N-芳基咔唑-3-硼酸。反應方程式表示為：
進一步地，在上述技術(shù)方案中，第一步中，芳基鹵中鹵選自氟、氯或溴。反應溶劑選自DMSO、DMF、DMA、NMP、環(huán)丁砜等。
進一步地，在上述技術(shù)方案中，第一步中，采用芳基溴或芳基氯原料時，優(yōu)選在銅鹽/配體存在下反應；銅鹽選自溴化亞酮、碘化亞銅和環(huán)己二胺配體，無機堿選自碳酸鈉、氫氧化鈉、碳酸鉀、氫氧化鉀、碳酸銫等。采用芳基氟代物時，優(yōu)選采用在氫化鈉/氫氧化鈉、氫化鉀/氫氧化鉀混合堿作用下直接高溫反應。
進一步地，在上述技術(shù)方案中，第二步中，溴化試劑采用NBS、二溴海因或溴素，其中溴素反應時，在路易斯酸、溴酸鈉存在下可加速反應進行。從工業(yè)放大角度，優(yōu)選NBS或二溴海因為溴化試劑。
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