[發明專利]一種合成Piragliatin及其類似物的方法

在審

• 申請號: 202011364589.5
• 申請日: 2020-11-27
• 公開（公告）號: CN114539168A
• 公開（公告）日: 2022-05-27
• 發明（設計）人: 孔望清;許盛;陳荷蓉
• 申請（專利權）人: 武漢大學
• 主分類號: C07D241/20
• 分類號: C07D241/20
• 代理公司: 武漢科皓知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 42222
• 代理人: 李煒

本發明公開了一種合成Piragliatin及其類似物的方法。具體來說，是以芳基鹵化物、丙烯酸衍生物以及烷烴為原料，通過十聚鎢酸鹽與金屬鎳絡合物的協同催化來高效構建Piragliatin及其類似物的方法；即在光照下首先實現烯烴的芳基烷基化，再將酯水解成酸進而制成酰氯，最后與2?氨基吡嗪縮合得到Piragliatin。本發明中使用了一種新穎的烯烴烷基芳基化的方法學，與之前的合成方法相比，原料商業可得、步驟簡潔高效并且易于進一步衍生化，操作簡單，適用于大量Piragliatin及其類似物的合成。

技術領域

本發明屬于有機合成技術領域，具體涉及一種合成Piragliatin及其類似物的合成方法。

背景技術

Piragliatin可以通過激活葡萄糖激酶(GK)實現治療II型糖尿病。Sarabu等人的實驗證明了Piragliatin能夠減少空腹以及口服葡萄糖耐量試驗后的血糖水平，改善胰島素分泌狀況，增加β細胞對葡萄糖的敏感性，并降低肝葡萄糖輸出量(Science 2003,301,370；J.Med.Chem.2010,53,3618；J.Med.Chem.2012,55,7021)。目前該藥物開發正處于二期臨床階段。

然而，目前合成Piragliatin的方法步驟冗長，底物上復雜的結構需要預先構建并保護，大量金屬試劑的使用以及苛刻的條件不僅給環境帶來污染也增加了生產成本。基于本發明人課題組長期致力于烯烴雙官能團化方面的研究，本發明提出了以芳基鹵化物、丙烯酸衍生物與環戊烷或環戊酮為原料，通過烯烴的烷基芳基化、酸化和酰胺化三步高效地實現Piragliatin及其類似物的合成。

發明內容

為了解決上述技術問題，本發明提供一種簡單，高效，快捷，高選擇性的合成Piragliatin及其類似物的方法。

本發明提供的技術方案如下：

一種使用烯烴烷基芳基化策略的合成Piragliatin方法，其特征在于，包括下述步驟：

(1)將芳基鹵代物A、環戊烷/酮B與丙烯酸酯C在可見光照射下，通過十聚鎢酸鹽與金屬鎳絡合物催化，得到雙官能團化產物中間體D；

所述芳基鹵化物A的結構式為：其中R¹選自甲硫基(-SMe)、甲磺酰基(-SO₂Me)、氟基(-F)中的一種，X選自Br、I中的一種；

所述丙烯酸酯C的結構式為：其中R²選自氫、C_1-12的烷基或含雜原子的烷基、C_6-30的烷基取代的芳基或含雜原子的烷基取代的芳基中的一種；

所述雙官能團化產物中間體D結構式為：

(2)將雙官能團化產物中間體D在堿性條件下水解，得到羧酸E；

所述羧酸E的結構式為

(3)將羧酸E與草酰氯反應得到對應的酰氯，再與2-氨基哌嗪縮合，得到Piragliatin及其類似物F；

所述Piragliatin及其類似物F結構式為

進一步，所述步驟(1)的步驟如下：在惰性氣體的保護下，向反應管中加入光催化劑十聚鎢酸鹽和金屬鎳絡合物、芳基鹵代物A、環戊烷/環戊酮B、丙烯酸酯C、堿金屬鹽GH以及有機溶劑，封閉反應管，在紫光燈照射下室溫反應完全，經柱層析分離得到雙官能團化產物D。

更進一步，所述步驟(1)中堿金屬GH中，G為K⁺，Na⁺,Li⁺或Cs⁺，H選自[PO₄^3-]、[CO₃^2-]、[HCO₃^-]和[HPO₄^2-]中的一種。