[發明專利]一種合成Piragliatin及其類似物的方法

在審

• 申請號: 202011364589.5
• 申請日: 2020-11-27
• 公開（公告）號: CN114539168A
• 公開（公告）日: 2022-05-27
• 發明（設計）人: 孔望清;許盛;陳荷蓉
• 申請（專利權）人: 武漢大學
• 主分類號: C07D241/20
• 分類號: C07D241/20
• 代理公司: 武漢科皓知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 42222
• 代理人: 李煒

1.一種合成Piragliatin及其類似物的方法，其特征在于，包括下述步驟：

(1)將芳基鹵代物A、環戊烷/酮B與丙烯酸酯C在光照射下，通過十聚鎢酸鹽與金屬鎳絡合物催化，得到雙官能團化產物中間體D；

所述芳基鹵化物A的結構式為：其中R¹選自甲硫基(-SMe)、甲磺酰基(-SO₂Me)、氟基(-F)中的一種，X選自Br、I中的一種；

所述丙烯酸酯C的結構式為：其中R²選自氫、C_1-12的烷基或含雜原子的烷基、C_6-30的烷基取代的芳基或含雜原子的烷基取代的芳基中的一種；

所述雙官能團化產物中間體D結構式為：

(2)將雙官能團化產物中間體D在堿性條件下水解，得到羧酸E；

所述羧酸E的結構式為

(3)將羧酸E與草酰氯反應得到對應的酰氯，再與2-氨基哌嗪縮合，得到Piragliatin及其類似物F；

所述Piragliatin及其類似物F結構式為

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟(1)的步驟如下：在惰性氣體的保護下，向反應管中加入光催化劑十聚鎢酸鹽和金屬鎳絡合物、芳基鹵代物A、環戊烷/環戊酮B、丙烯酸酯C、堿金屬鹽GH以及有機溶劑，封閉反應管，在光照下室溫反應完全，經柱層析分離得到雙官能團化產物D。

3.根據權利要求2所述的方法，其特征在于：所述步驟(1)中堿金屬GH中，G為K⁺，Na⁺,Li⁺或Cs⁺，H選自[PO₄^3-]、[CO₃^2-]、[HCO₃^-]和[HPO₄^2-]中的一種。

4.根據權利要求2所述的方法，其特征在于：所述步驟(1)中有機溶劑為丙酮和乙腈中的一種或其混合。

5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：所述步驟(1)中十聚鎢酸鹽為十鎢酸四丁基銨。

6.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟(1)中金屬鎳絡合物選自(4,4'-二叔丁基-2,2'-聯吡啶)二溴化鎳、(4,4'-二甲氧基-2,2'-聯吡啶)二溴化鎳、二溴化鎳與4,4'-二叔丁基-2,2'-聯吡啶的混合物或二溴化鎳與4,4'-二甲氧基-2,2'-聯吡啶的混合物中的一種。

7.根據權利要求2所述的方法，其特征在于：所述步驟(1)中，芳基鹵代物A的濃度為1～0.1mol/L；環戊烷或環戊酮B的濃度為10～0.1mol/L；丙烯酸酯C的濃度為3～0.3mol/L；十聚鎢酸鹽的濃度為0.001～0.0001mol/L；金屬鎳絡合物的濃度為0.1～0.01mol/L；無機堿的濃度為2～0.2mol/L。

8.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：所述步驟(1)中，反應輻照光的波長為300-500nm。

9.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟(2)的步驟如下：雙官能團化產物D溶解于THF與水的混合溶液，0℃下加入氫氧化鋰，室溫反應至完全，酸化萃取，干燥濃縮得到羧酸E。

10.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟(3)的步驟如下：羧酸E加入DCM，0℃下加入草酰氯以及1滴DMF，室溫反應30min，加入含有2-氨基哌嗪和吡啶的THF溶液，室溫反應24小時，經柱層析分離得到Piragliatin及其類似物F。