[發(fā)明專利]一種高立體選擇性制備D-對(duì)甲砜基苯絲氨酸乙酯的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011363704.7
• 申請(qǐng)日: 2020-11-27
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112479946B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-09-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王麗麗;胡佳鵬;徐健;蔡祖強(qiáng)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 普洛藥業(yè)股份有限公司;山東普洛漢興醫(yī)藥有限公司
• 主分類號(hào): C07C315/04
• 分類號(hào): C07C315/04;C07C317/38;C07C317/50;C07B53/00;B01J31/06
• 代理公司: 杭州知閑專利代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 33315
• 代理人: 張勛斌

本發(fā)明公開(kāi)了一種高立體選擇性的制備D?對(duì)甲砜基苯絲氨酸乙酯的方法，該方法反應(yīng)條件溫和，立體選擇性高，對(duì)生產(chǎn)設(shè)備的腐蝕性低，屬小分子催化的有機(jī)反應(yīng)領(lǐng)域。本發(fā)明提供的以對(duì)甲砜基苯甲醛與N?Boc甘氨酸乙酯為基本原料，三氟甲磺酸二正丁基硼酯為添加劑，在L?脯氨酸為催化劑下以高立體選擇性的得到光學(xué)純D?型的對(duì)甲砜苯絲氨酸乙酯的方法，與現(xiàn)有的化學(xué)合成方法相比，本發(fā)明公開(kāi)的方法，D?對(duì)甲砜基苯絲氨酸乙酯總收率最高可以達(dá)到75％，所得產(chǎn)物的ee值達(dá)到73％，成本較低，且具有更好的收率和光學(xué)純度。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于小分子催化的有機(jī)化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體地，涉及一種以L-脯氨酸為催化劑，三氟甲磺酸二烷基硼酯為添加劑的催化體系來(lái)制備高光學(xué)純度的D-對(duì)甲砜基苯絲氨酸乙酯。該方法反應(yīng)條件溫和，立體選擇性高，對(duì)生產(chǎn)設(shè)備的腐蝕性低。

背景技術(shù)

手性控制在現(xiàn)代藥物合成研發(fā)過(guò)程中是非常重要的一環(huán)，對(duì)生物機(jī)體來(lái)說(shuō)，藥物的立體構(gòu)型的不同會(huì)導(dǎo)致不同的效果，如果立體構(gòu)型不正確，原來(lái)用來(lái)治療疾病的藥物可能會(huì)變成“毒藥”，所以手性控制在藥物所能發(fā)揮出來(lái)的效用和使用安全性方面就顯得尤為重要。因此，如何讓生產(chǎn)出來(lái)的藥物或者藥物中間體表現(xiàn)出良好的光學(xué)純特性也就越來(lái)越受到合成工作者的關(guān)注。

D-對(duì)甲砜苯絲氨酸乙酯(D-p-MPSE)(如式(1)所示)是合成獸用抗生素氟苯尼考的重要中間體，而氟苯尼考作為一種獸用廣譜抗生素，在臨床以及農(nóng)用方面有著廣泛的用途，其需求量也在逐年增加當(dāng)中。雖然含有D-對(duì)甲砜苯絲氨酸乙酯結(jié)構(gòu)的氟苯尼考具有良好的藥物價(jià)值，但是它的另外一種構(gòu)型即含有L-對(duì)甲砜苯絲氨酸乙酯結(jié)構(gòu)片段的氟苯尼考在抗真菌活性方面就極微弱。因此，對(duì)具有光學(xué)純特性的D-對(duì)甲砜苯絲氨酸乙酯的合成就具有重要的意義。

式(1)D-型對(duì)甲砜苯絲氨酸乙酯結(jié)構(gòu)式

Aldol反應(yīng)是有機(jī)合成中構(gòu)建碳-碳鍵的重要反應(yīng)之一，以其優(yōu)越的性能得到了廣泛的應(yīng)用。而近年來(lái)以脯氨酸為代表的一系列手性小分子也應(yīng)用到了不對(duì)稱的Aldol反應(yīng)當(dāng)中。但是在大多數(shù)的Aldol反應(yīng)當(dāng)中，在只加入如脯氨酸的催化情況下，會(huì)有兩種不同立體構(gòu)型的產(chǎn)物(即順式和反式)。

目前，D-對(duì)甲砜苯絲氨酸乙酯的制備方法主要有兩種路線：對(duì)甲砜基苯絲氨酸路線(GB:1268866，1969-07-24；GB:1268867，1969-07-24；US:3733352，1973-05-15)和對(duì)甲砜基苯絲氨酸銅路線(CN:1302798，2001-07-11；精細(xì)化工，2011，28，599-602)。但是這兩種方法在合成之后均需要使用大量的拆分試劑，使用強(qiáng)酸如鹽酸、硫酸等也會(huì)增加一部分的成本，使其工業(yè)化生產(chǎn)應(yīng)用受到了限制，同時(shí)對(duì)溶劑的回收利用效果也較差。

使用脂肪酶來(lái)對(duì)DL-蘇式-對(duì)甲砜基苯絲氨酸乙酯的手性拆分也是獲取D-對(duì)甲砜基苯絲氨酸乙酯的方法(浙江農(nóng)業(yè)科學(xué)，2012，1203，1197-1200)，雖然產(chǎn)物的立體選擇性有提升，但是產(chǎn)率仍舊較低。同時(shí)為了得到好的拆分效果，需要對(duì)酶進(jìn)行篩選，同時(shí)也需要對(duì)酶最適用的條件進(jìn)行摸索，這也增加了酶拆分在D-對(duì)甲砜基苯絲氨酸乙酯合成方面的應(yīng)用難度。

綜上所述，現(xiàn)有的各種合成與拆分方法都存在著各種各樣的不足，比如：反應(yīng)設(shè)備要求高、手性拆分試劑的回收困難、產(chǎn)品收率低下等。所以本發(fā)明旨在提供一種操作簡(jiǎn)單，生產(chǎn)成本較低的L-脯氨酸催化的高立體選擇性的制備D-對(duì)甲砜基苯絲氨酸乙酯的方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的問(wèn)題，提供一種操作簡(jiǎn)單、生產(chǎn)成本較低的L-脯氨酸催化的高立體選擇性的制備D-對(duì)甲砜基苯絲氨酸乙酯的方法。

本發(fā)明為了達(dá)到上述目的，是通過(guò)下列技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的：

一種高立體選擇性的制備D-對(duì)甲砜基苯絲氨酸乙酯的方法，包括以下步驟：