[發(fā)明專利]不對(duì)稱[3+2]環(huán)化反應(yīng)合成手性五元硫雜環(huán)核苷類似物的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011355307.5
• 申請(qǐng)日: 2020-11-27
• 公開（公告）號(hào): CN112300176B
• 公開（公告）日: 2021-11-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 郭海明;黃可心;謝明勝;王東超;渠桂榮
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 河南師范大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D487/04
• 分類號(hào): C07D487/04;C07D409/04;C07D471/04;C07D335/02
• 代理公司: 成都其高專利代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 51244
• 代理人: 廖曾

本發(fā)明公開了一不對(duì)稱[3+2]環(huán)化反應(yīng)合成手性五元硫雜環(huán)核苷類似物的方法，屬于有機(jī)化學(xué)中不對(duì)稱合成領(lǐng)域。以取代的缺電子烯烴和2,5?二羥基?1,4?二噻烷為原料，以Ni(II)或Fe(II)路易斯酸和噁唑啉配體為催化劑，得到手性五元硫雜環(huán)核苷類似物。本發(fā)明所述方法收率高，反應(yīng)非對(duì)映選擇性和對(duì)映選擇性好，對(duì)產(chǎn)物進(jìn)一步衍生可以高產(chǎn)率得到多種官能團(tuán)取代的手性四氫噻吩骨架。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及手性硫雜環(huán)核苷的合成方法，具體涉及一種不對(duì)稱[3+2]環(huán)化反應(yīng)合成手性五元硫雜環(huán)核苷的方法，屬于有機(jī)化學(xué)中的不對(duì)稱合成領(lǐng)域。

背景技術(shù)

手性五元硫雜環(huán)核苷類化合物在生物和醫(yī)藥化學(xué)方面有著重要的作用，比如硫雜核苷Lamivudine和Emtricitabine都已經(jīng)應(yīng)用于治療HIV。然而藥物的耐藥性及副作用日益明顯，需要發(fā)展結(jié)構(gòu)新穎的硫雜環(huán)核苷類似物。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的部分五元硫雜環(huán)核苷已經(jīng)表現(xiàn)出來較好的抗病毒活性，進(jìn)一步對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，以期改變或者增強(qiáng)其的抗病毒活性具有非常重要的意義。

傳統(tǒng)的構(gòu)建手性五元硫雜環(huán)核苷的有兩種途徑。第一種途徑是先精心設(shè)計(jì)一個(gè)經(jīng)多步反應(yīng)得到具有立體構(gòu)型的多官能化手性四氫噻吩環(huán)，然后與堿基通過化學(xué)方法連接起來，從而形成手性五元硫雜環(huán)核苷。第二種途徑是在上述手性四氫噻吩環(huán)上引入一個(gè)氨基，從氨基出發(fā)構(gòu)筑堿基，從而合成手性硫雜環(huán)核苷類化合物。但是這兩種途徑都是需要當(dāng)量手性源，經(jīng)過多步反應(yīng)，才能得到手性五元雜環(huán)核苷；同時(shí)多步反應(yīng)收率低，且手性底物難以制備，成本較高。

因此，選用低成本、廉價(jià)易得的非手性原料經(jīng)過不對(duì)稱[3+2]環(huán)化反應(yīng)，合成手性五元硫雜環(huán)核苷的方法成為最直接有效的反應(yīng)途徑。

發(fā)明內(nèi)容

為了克服上述缺陷，本發(fā)明采用α-氮雜環(huán)取代的缺電子烯烴1和5-二羥基-1,4-二噻烷2為原料，在路易斯酸和手性配體存在下合成手性五元硫雜環(huán)核苷類化合物。該方法收率高高，對(duì)映選擇性高，為手性五元雜環(huán)核苷類化合物合成提供了一種簡(jiǎn)便、廉價(jià)、高效的途徑。

一種不對(duì)稱[3+2]環(huán)化反應(yīng)合成手性五元硫雜環(huán)核苷的方法，包括如下操作：以取代的缺電子烯烴1和2,5-二羥基-1,4-二噻烷2為原料，在Ni(II)或Fe(II)路易斯酸和噁唑啉配體存在下，反應(yīng)得到手性五元硫雜環(huán)核苷類似物3，反應(yīng)方程式如下：

其中，R¹為氫、苯基或含氮雜環(huán)；R²為C1-C8烷基、苯基、C1-C8烷氧基或C1-C4烷基苯氧基。

進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，含氮雜環(huán)選自取代嘌呤、取代鄰苯二甲酰亞胺、丁二酰亞胺、靛紅、吲哚、苯并咪唑、4-氮雜吲哚、4-氮雜苯并咪唑或7-氮雜苯并咪唑；取代嘌呤和取代鄰苯二甲酰亞胺中取代基選自氫、鹵素、硝基、氨基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氧基、苯基、哌啶、嗎啉、四氫吡咯或二甲胺基中的一個(gè)或多個(gè)。

進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，所述路易斯酸取自Ni(OTf)₂或者Fe(OTf)₂等，優(yōu)選Ni(OTf)₂。

進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，所述配體選自噁唑啉配體，代表性結(jié)構(gòu)如下：

上述噁唑啉配體L1-L7中，優(yōu)選自L7配體。

進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，所述缺電子烯烴1和2,5-二羥基-1,4-二噻烷2、路易斯酸和配體的摩爾比為1:0.2-1.2:0.05-0.20:0.06-0.22。

進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、甲苯、氯苯、均三甲苯、乙醚、甲基叔丁基醚或環(huán)戊基甲基醚。

進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，反應(yīng)溫度選自-10℃至60℃。