[發明專利]卡利拉嗪釋放制劑

有效

• 申請號: 202011353837.6
• 申請日: 2020-11-26
• 公開（公告）號: CN112972388B
• 公開（公告）日: 2023-08-25
• 發明（設計）人: 惠峪;袁凱文;張田
• 申請（專利權）人: 哈羅科學有限責任公司
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K9/16;A61K31/495;A61K47/34;A61K47/32;A61P25/18
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 張佳鑫;陳揚揚

本專利公開了在預防和治療各種精神病如精神分裂癥，躁狂癥和躁郁癥中長期使用的卡利拉嗪及其相關鹽類和衍生物的可注射制劑和遞送系統。劑型可以是藥學上可接受的載體中的微球，微粒，納米粒藥物遞送系統，或者是包含此類卡利拉嗪及其相關鹽和衍生物的長期可注射制劑的裝置。

技術領域

本發明涉及一種卡利拉嗪釋放制劑。

背景技術

卡利拉嗪(卡立哌嗪，卡利哌嗪)是多巴胺D2和D3受體部分激動劑，可作為抗精神病藥物用于治療精神分裂癥、躁狂癥和雙相情感障礙。但目前給藥方式只有即時釋放的口服劑型，對這類患者不方便。目前，尚無長期制劑卡利拉嗪微球，或納米顆粒制劑或給藥系統可供選擇，以提供延長藥物釋放時間、用藥方便和患者高依從性。因此，亟需開發一種長效制劑或緩釋給藥系統，以提供方便性和依從性。

眾所周知，活性成分從制劑中的零階釋放會產生穩定和可預測的藥代動力學曲線。對于緩釋的給藥系統，零階釋放使得藥物濃度在治療窗口內下降的時間更長。這對精神病患者特別有利，因為減少給藥頻率可減輕患者的不依從性，確定的藥代動力學曲線可降低不良反應的風險，改善臨床反應，精神病的陰性和陽性癥狀需要以微妙的平衡同時治療。

然而，具備零階釋放特征的制劑實例極少。對于大多數微球或微顆粒或納米顆粒制劑來說，由于顆粒的外殼表面積較大，在藥物釋放的起始階段和早期階段，基質崩解較快，因此藥物釋放曲線更多的將是突發式釋放和一階藥物釋放。此外，活性成分的分子通常比基質成分小，小分子在侵蝕降解基質中與溶解介質接觸時的擴散加快了藥物在溶解初期的釋放速度。高分子基質中的這兩種藥物釋放機制說明了活性成分的突發式釋放，在藥物釋放曲線或一階釋放的早期階段釋放量增加，因此導致治療過程中出現不理想的峰值和不穩定的藥物濃度。

發明內容

目前現有的卡利拉嗪是以膠囊等常規固體劑型配制而成，當卡利拉嗪與胃液或腸液混合后直接排入消化道。它要求患者在治療期間每天都要吞服膠囊或片劑，這對這種特殊人群的患者來說是一個挑戰。此外，它還有一些副作用，如腹痛、嘔吐、腹瀉、惡心、便秘等。目前尚無人報道卡利拉嗪的緩釋微球或納米顆粒制劑或長效給藥系統，可給患者肌肉注射(I.M.)，且藥效持續時間長，方便，患者依從性高。因此，本發明的一個主要目的是針對上述技術中的需求，提供卡利拉嗪及相關鹽類和其他衍生物化合物的微球或納米顆粒制劑或給藥系統。

本發明的另一個目的是提供包含卡利拉嗪和相關鹽類及其他衍生物化合物的微球或納米顆粒制劑，其具有零階釋放曲線，因為零階釋放比上述的一階釋放和其他釋放類型提供更多的治療益處。

本發明的另一個目的是避免藥物在早期的初始突發性釋放和峰值釋放。

本發明的另一個目的是提供一種用于微球和納米顆粒制劑中卡利拉嗪及相關鹽類和其他衍生物化合物的給藥劑型，以潛在地避免胃腸道和其他副作用。

本發明的另一個目的是提供這種由納米顆粒劑型與藥物組成的劑型。

本發明的另一個目的是提供這樣的微球或微顆粒，納米顆粒懸浮在液體或半固體載體中。

本發明的另外的目的、優點和新穎的特征將在下面的描述中部分地闡述，并且基本上對本領域的熟練人員來說在考察下面的內容后將變得明顯，或者可以通過本發明的實踐來了解。

在本發明的另一個方面，提供了一種用于治療具有對選自卡利拉嗪和相關鹽類及其他衍生物的活性劑使用有反應的患者的方法，該方法包括在有效的給藥方案范圍內，向患者肌肉施用如上所述的藥物制劑，即微球、微顆粒和納米顆粒。該病癥一般涉及精神分裂癥、躁狂癥、雙相情感障礙和其他相關疾病。