[發明專利]含氮三環化合物的鹽及其用途

有效

• 申請號: 202011353544.8
• 申請日: 2020-11-27
• 公開（公告）號: CN112876493B
• 公開（公告）日: 2023-05-09
• 發明（設計）人: 陳亮;單岳峰;王曉軍;楊新業;梁小小;宗喬;崔艷慧
• 申請（專利權）人: 廣東東陽光藥業有限公司
• 主分類號: C07D491/107
• 分類號: C07D491/107;A61K31/438;A61P9/00;A61P3/06;A61P3/00;A61P29/00;A61P1/16;A61P9/10;A61P9/12;A61P9/04;A61P15/00;A61P25/28;A61P7/02;A61P5/50
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本發明涉及含氮三環化合物的鹽及其用途。本發明還涉及包含所述鹽或其藥物組合物，以及所述鹽或所述藥物組合物在制備用于預防、治療或減輕患者由FXR介導的疾病的藥物中的用途。

技術領域

本發明屬于藥物技術領域，涉及含氮三環化合物的鹽及其用途，具體涉及2-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-10H-螺[苯并[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-11,1'-環丙烷]-7-甲酸(式(I)所示化合物)的鹽及其用途，進一步涉及包含所述的鹽的藥物組合物。所述的鹽或所述藥物組合物用于預防、治療或減輕患者由FXR介導的疾病。

背景技術

法尼醇X受體(FXR)是核激素受體超家族中的一員，主要在肝臟、腎臟和腸中表達(Seol等，Mol.Endocrinol(1995),9:72-85；Forman等，Cell(1995),81:687-693)。它以與維甲酸X受體(RXR)形成的異源二聚體的形式發揮作用，與靶基因啟動子中的應答元件結合來調節基因轉錄。FXR-RXR異源二聚體以最高親合力與反向重復-1(IR-1)應答元件結合，其中結合共有受體(consensus?receptor)的六聚物被一個核苷酸分開。FXR可被膽汁酸(膽固醇代謝的終產物)激活(Makishima等Science(1999),284:1362-1365；Parks等Science(1999),284:1365-1368；Wang等,MoI.Cell.(1999),3:543-553)，而膽汁酸用于抑制膽固醇的分解代謝(Urizar等,(2000)J.Biol.Chem.275:39313-393170)。

FXR是膽固醇動態平衡、甘油三酯合成以及脂肪生成的關鍵調節子(Crawley,Expert?Opinion?Ther.Patents(2010),20:1047-1057)。除了可作為治療血脂異常、肥胖、維生素D-相關疾病、腸道疾病、藥物導致的副作用以及肝炎的靶點外(Crawley,ExpertOpinion?Ther.Patents(2010),20:1047-1057)，FXR還可作為肝膽疾病、慢性肝炎、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、膽汁淤積、肝纖維化、肝硬化、乙型肝炎、代謝性疾病、脂代謝疾病、碳水化合物代謝疾病、心血管代謝疾病、動脈粥樣硬化、II型糖尿病和糖尿病并發癥的治療靶點(Frank?G.Schaap等，Journal?of?Medicinal?Chemistry(2005),48:5383-5402)。

專利申請WO?2018024224和CN?107686486公開了可以用作FXR活性調節劑的含氮三環化合物及其制備方法和應用，其中，具體公開了化合物7，即，化合物2-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異惡唑-4-基)甲氧基)-10H-螺[苯并[6,7]氧雜卓[3,2-b]吡啶-11,1'-環丙烷]-7-甲酸(式(I)所示化合物)。但該專利申請中并未公開該化合物的任何鹽或其具體微觀結構。

本領域公知，藥物游離堿或游離酸通常具有溶解度差進而生物利用度低的問題，通?？赏ㄟ^將其轉化為鹽來解決這一問題，然而，藥物游離堿或游離酸的不同鹽和固體形態可能具有不同的性質。不同鹽或固體形態所導致的性質改變也可以改進最終的劑型，例如，如果這種改變可以提高生物利用度。因此，在藥物研發中，尋找一種合適的鹽被藥物利用的研究有著非常重要的作用。

發明內容

本發明提供了式(I)所示化合物的堿加成鹽及其藥物組合物，所述堿加成鹽或藥物組合物具有較好的藥理性質(例如，良好的藥代動力學性質)，并且其穩定性等性質也得到了明顯改善，從而具有更優良的成藥性。

具體而言，本發明涉及式(I)所示化合物的堿加成鹽及其藥物組合物，以及所述堿加成鹽或所述藥物組合物在制備用于預防、治療或減輕患者由FXR介導的疾病的藥物中的用途。本發明所述的堿加成鹽還可以為溶劑化物形式，例如水合物形式。

一方面，本發明提供了式(I)所示化合物的藥學上可接受的堿加成鹽，