[發(fā)明專(zhuān)利]用于治療眼表疾病的一類(lèi)化合物及其相關(guān)制劑和應(yīng)用方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011352504.1
• 申請(qǐng)日: 2020-11-26
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112915090A
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-06-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王明武;王尤金
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 王明武;王尤金
• 主分類(lèi)號(hào): A61K31/551
• 分類(lèi)號(hào): A61K31/551;A61K31/496;A61P27/02
• 代理公司: 中原信達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11219
• 代理人: 金海霞;劉慧

本發(fā)明涉及用于治療眼表疾病的一類(lèi)化合物及其相關(guān)制劑和應(yīng)用方法，其中所述眼表疾病例如為干眼病。所述制劑包括分散于載體中的法舒地爾(Fasudil)(HA?1077)或其化學(xué)衍生物，并且可以任選地包括生物相容性聚合物以提供延長(zhǎng)釋放性質(zhì)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及用于治療眼表疾病如干眼病的制劑和相關(guān)方法。所述制劑包括分散于載體中的法舒地爾(Fasudil)(HA-1077)或其化學(xué)衍生物，并且可以任選地包括生物相容性聚合物以提供延長(zhǎng)釋放性質(zhì)。

背景技術(shù)

眼睛表面(眼表)是一個(gè)復(fù)雜的生物區(qū)域，該區(qū)域在維持角膜清晰度，調(diào)節(jié)淚膜，保護(hù)眼睛免受侵?jǐn)_等方面起重要作用。眼表疾病和病癥負(fù)面地影響眼表面的組織及微環(huán)境，包括結(jié)膜，角膜和淚膜。眼表疾病包括干眼病(干眼癥)、慢性干眼病(也稱(chēng)為“慢性干眼綜合征”)、“干眼綜合征”或“干性角膜結(jié)膜炎”。干眼病的癥狀包括視力不清、刺激、瘙癢、干燥、灼熱、光敏感以及由于眼表組織損傷導(dǎo)致的可能的視力喪失。世界范圍干眼病的患病率隨年齡呈線性增加，而在亞洲人群中似乎更高。干眼是除屈光不正以外最常見(jiàn)的眼科疾病。其病因復(fù)雜，病情受年齡、用眼強(qiáng)度、激素水平、自身免疫性疾病、藥物、角膜屈光手術(shù)、環(huán)境等諸多因素的影響。中國(guó)干眼病的發(fā)病率已達(dá)到21％～30％^[1]，并日益嚴(yán)重地影響各個(gè)年齡層的人群。干眼如果不治療會(huì)變成頑固性干眼癥，引起角膜炎、角膜潰瘍，致使視力下降，甚至失明，目前已被確認(rèn)為重要的社會(huì)公共衛(wèi)生問(wèn)題之一。

干眼病被認(rèn)為是眼表的多因素疾病，其特征在于淚膜的穩(wěn)態(tài)喪失并伴有眼部癥狀，其中淚膜不穩(wěn)定性和高滲透壓、眼表炎癥和損傷以及神經(jīng)感覺(jué)異常是病因。本文公開(kāi)了用于治療眼表疾病如干眼病和相關(guān)疾患的制劑和使用方法。所公開(kāi)的制劑包括分散在載體中的法舒地爾(英文名Fasudil)(HA-1077)和/或其一種或多種衍生物。載體可以是基于水的(例如無(wú)菌鹽水溶液)，并且可以包括各種添加劑，如潤(rùn)滑劑、防腐劑、離子物質(zhì)、pH調(diào)節(jié)劑或其它所需添加劑。在一些實(shí)施方式中，所公開(kāi)的制劑包括溶解在載體中的至少一種生物相容性聚合物以提供法舒地爾或其化學(xué)衍生物的延長(zhǎng)釋放作用。或者，浸漬有法舒地爾或其化學(xué)衍生物的生物相容性聚合物也可作為媒介物提供藥物的緩釋。所公開(kāi)的制劑適用于局部施加于眼睛，并且可以采取溶液、凝膠、滴劑、軟膏、懸浮液、微乳液、納米顆粒分散體、脂質(zhì)體、洗劑和/或糊劑等的形式。另外，任何合適的方式，例如用手(例如擠壓出滴眼劑)或使用在預(yù)定時(shí)間段內(nèi)可控制地釋放制劑的裝置，將本文描述的制劑施加于眼睛表面。

目前治療干眼病的臨床方法包括局部施加潤(rùn)滑劑以保護(hù)粘膜，減緩淚液排出(例如淚點(diǎn)阻塞，將其插入以阻塞眼睛的淚液排出管而延長(zhǎng)淚液在眼表滯留的時(shí)間)，改善眼瞼中的瞼板腺功能以延緩淚液蒸發(fā)，眼罩(例如在眼周形成濕房的形式)以及施用抗炎劑等。在亞洲，對(duì)干眼病的治療還包括刺激眼表組織中的水和/或粘液分泌。然而，這些臨床方法對(duì)于大部分干眼病患者來(lái)說(shuō)通常仍然不能提供足夠的癥狀緩解。另外，持續(xù)的治療給藥(例如頻繁和經(jīng)常性使用滴眼劑)在日常生活工作中并不易做到(相對(duì)于常規(guī)的繁忙日程)，并且經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)昂貴。

發(fā)明內(nèi)容

本文描述了用于局部施加于眼睛以治療干眼病和相關(guān)癥狀的各種制劑。所公開(kāi)的制劑和相關(guān)方法不同于先前的治療方法。具體地說(shuō)，本文公開(kāi)的制劑包括能夠維護(hù)和促進(jìn)結(jié)膜(覆蓋眼球和眼瞼表面的粘膜)功能的化合物，研究指示結(jié)膜能夠維持眼表的淚膜穩(wěn)態(tài)，例如可以調(diào)節(jié)淚膜的質(zhì)和量。

所公開(kāi)的制劑可以改善并且在一些情況下治愈眼表疾病，如干眼病。所公開(kāi)的制劑可以制成任何合適的形式，包括但不限于溶液、凝膠、滴劑、乳膏、軟膏、懸浮液、分散體、納米顆粒分散體、乳液、微乳液、脂質(zhì)體、糊劑或其它所需形式。所公開(kāi)的制劑包含法舒地爾和/或其衍生物。本文所提及的法舒地爾具有以下化學(xué)式：