[發(fā)明專(zhuān)利]一種化合物2，4，6-三氟芐胺的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011350811.6
• 申請(qǐng)日: 2020-11-26
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112457197B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-05-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 顏國(guó)和;王祥祥
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 浙江麗晶化學(xué)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07C209/48
• 分類(lèi)號(hào): C07C209/48;C07C211/29;C07C253/30;C07C255/50
• 代理公司: 杭州君度專(zhuān)利代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 33240
• 代理人: 朱月芬

本發(fā)明公開(kāi)了一種化合物2，4，6?三氟芐胺的制備方法，涉及有機(jī)合成領(lǐng)域。本發(fā)明的制備方法是以五氯苯腈為起始原料，在有機(jī)溶劑中和催化劑的作用下與氟化劑進(jìn)行氟化反應(yīng)得到3，5?二氯?2，4，6?三氟苯腈。將得到的3，5?二氯?2，4，6?三氟苯腈，加入水中，與鋅粉和混酸反應(yīng)，回流脫氯得到2，4，6?三氟苯腈。將得到的2，4，6?三氟苯腈，加入有機(jī)溶劑中，在有機(jī)堿和催化劑的作用下，加氫還原得到產(chǎn)品2，4，6?三氟芐胺。本發(fā)明合成路線(xiàn)簡(jiǎn)短，操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，原料廉價(jià)易得，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種農(nóng)藥、醫(yī)藥中間體2，4，6-三氟芐胺的制備方法，屬于化工化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及化學(xué)合成領(lǐng)域。

背景技術(shù)

2，4，6-三氟芐胺是一種重要的農(nóng)藥、醫(yī)藥中間體，在藥物合成等領(lǐng)域具有廣泛的用途，也是合成藥物Bictegravir的關(guān)鍵中間體，具有較高的市場(chǎng)前景和價(jià)值。

目前已公開(kāi)的2，4，6-三氟芐胺的合成方法主要有以下三種：

①專(zhuān)利W09845268公開(kāi)了以2-溴甲基-1，3，5-三氟苯為起始原料，與烏洛托品成鹽，然后酸性條件下水解得到2，4，6-三氟芐胺。該方法原料2-溴甲基-1，3，5-三氟苯原料較難得到，且價(jià)格昂貴，缺乏工業(yè)化生產(chǎn)價(jià)值。

②專(zhuān)利CN104610068公開(kāi)了以1，3，5-三氟苯為起始原料，經(jīng)正丁基鋰鋰化、甲酰化、還原、氯化和置換反應(yīng)得到2，4，6-三氟芐胺。該方法合成步驟長(zhǎng)，反應(yīng)操作條件復(fù)雜，鋰化需要在超低溫下進(jìn)行，同時(shí)三廢產(chǎn)生量也大，不利于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。

③專(zhuān)利CN107778183公開(kāi)了以五氯苯腈為起始原料，經(jīng)氟化和兩步氫化還原得到2，4，6-三氟芐胺。該方法雖然反應(yīng)步驟短，原料也便宜，但兩步加氫反應(yīng)所用催化劑鈀碳價(jià)格昂貴且難回收套用，同時(shí)加氫反應(yīng)副產(chǎn)物多，收率低，造成工業(yè)化生產(chǎn)效益不高。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的上述問(wèn)題，本發(fā)明目的是在于提供一種反應(yīng)步驟短、原料成本低、操作簡(jiǎn)便、反應(yīng)收率高、適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的2，4，6-三氟芐胺的合成方法。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

一種化合物2，4，6-三氟芐胺的制備方法包括如下步驟：

(a)以五氯苯腈為原料，在有機(jī)溶劑中和催化劑的作用下與氟化劑進(jìn)行氟化反應(yīng)得到3，5-二氯-2，4，6-三氟苯腈。

(b)將(a)中得到的3，5-二氯-2，4，6-三氟苯腈，加入水中，與鋅粉和混酸反應(yīng)，回流脫氯得到2，4，6-三氟苯腈。

(c)將(b)中得到的2，4，6-三氟苯腈，加入有機(jī)溶劑中，在有機(jī)堿和催化劑的作用下，加氫還原得到產(chǎn)品2，4，6-三氟芐胺。

作為優(yōu)先方案，所述步驟(a)中所用有機(jī)溶劑為：環(huán)丁砜。溶劑用量與五氯苯腈的質(zhì)量比為(3-6):1,所述氟化劑為氟化鉀或氟化鈉，氟化劑與五氯苯腈的摩爾比為(3.1-5):1,反應(yīng)溫度為110℃-150℃，反應(yīng)時(shí)間為2h-12h。進(jìn)一步更優(yōu)先，氟化劑與五氯苯腈的摩爾比為(3.1-4.0):1,反應(yīng)溫度為125℃-135℃，反應(yīng)時(shí)間為4h-6h。

作為優(yōu)先方案，所述步驟(a)中所用催化劑為下列催化劑中的任意一種：四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、18-冠醚-6等，所用催化劑與五氯苯腈的質(zhì)量比為(0.02-0.1)：1。進(jìn)一步更優(yōu)先，所用催化劑與五氯苯腈的質(zhì)量比為(0.03-0.05)：1。

作為優(yōu)先方案，所述步驟(b)中溶劑水用量與3，5-二氯-2，4，6-三氟苯腈的質(zhì)量比為(8-20)：1，進(jìn)一步更優(yōu)先，溶劑水用量與3，5-二氯-2，4，6-三氟苯腈的質(zhì)量比為(10-15)：1，所用鋅粉與3，5-二氯-2，4，6-三氟苯腈摩爾比為(2-5)：1，回流反應(yīng)溫度為95℃-105℃，反應(yīng)時(shí)間為3h-16h。