[發明專利]一種脫除芳香甲醚甲基的制備方法

在審

• 申請號: 202011348810.8
• 申請日: 2020-11-26
• 公開（公告）號: CN112390711A
• 公開（公告）日: 2021-02-23
• 發明（設計）人: 亓志遠;高令峰;鄭庚修;張啟龍;高祿豐;邱宇
• 申請（專利權）人: 濟南大學
• 主分類號: C07C45/64
• 分類號: C07C45/64;C07C47/565
• 代理公司: 濟南譽豐專利代理事務所(普通合伙企業) 37240
• 代理人: 趙鳳

本發明公開了一種合成頭孢地兒關鍵中間體2?氯?3,4?二羥基苯甲醛合成中脫除芳香甲醚甲基的方法，屬于醫藥中間體合成領域?？勺鳛橐环N脫除芳香甲醚的重要方法，該方法包括以下步驟：以2?氯?4?甲氧基?3?羥基苯甲醛為原料，溶解后，放置進低溫反應器，滴加三溴化硼溶液，反應一定時間，反應完成用甲醇淬滅BBr₃，加入鹽酸調節pH，加熱回流后，降低反應液溫度，冷卻后，析出固體，過濾收集固體，即為2?氯?3,4?二羥基苯甲醛。與其他脫除甲基方法相比較，該方法反應條件溫和，操作更加簡單，反應更加高效，快速，雜質、副產物及副反應較少。

技術領域

本發明屬于醫藥中間體合成領域，涉及一種脫除芳香甲醚甲基的制備方法。

背景技術

頭孢地爾由日本藥企鹽野義（Shionogi）開發，這是一種新型的鐵載體頭孢菌素，具有獨特的穿透革蘭氏陰性菌細胞膜的作用機制：頭孢地爾與三價鐵結合，并通過細菌鐵轉運蛋白，通過細胞膜外膜被積極地轉運至細菌細胞內。

頭孢地爾對多粘菌素、碳青霉烯類抗生素具有高度耐藥的綠膿假單胞菌、鮑氏不動桿菌和腸桿菌屬耐藥菌株均具有強勁的抑菌活性，但針對革蘭氏陽性菌沒有明顯活性。美國FDA于2019年11月14日批準其用于治療選擇有限或沒有選擇的18歲及以上成人患者，治療由下列易感革蘭氏陰性微生物引起的復雜性尿路感染（包括腎盂腎炎）：大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、奇異變形桿菌、銅綠假單胞菌、陰溝腸桿菌復合菌。

其中2-氯-3,4-二羥基苯甲醛作為合成頭孢地爾3位支鏈的關鍵中間體，故其合成就顯得尤為重要。

歐洲專利WO2016035847報道了一種以二氯甲烷作溶劑，三氯化鋁作為催化劑，進行芳香甲醚甲基的脫除反應，反應過程中用還到吡啶、苯甲醚、四氫呋喃等，操作過程復雜，對環境危害較大，且收率及純度一般。

歐洲專利WO2010078511報道了一種以二氯甲烷作溶劑，BBr₃做為脫甲基試劑的方法，后處理過程中，使用甲基叔丁基醚進行提純，但其操作過程繁瑣。且甲基叔丁基醚用量大，產率低，并且甲基叔丁基醚不易回收。

發明內容

本發明針對現有技術上的不足，提供了一種脫除芳香甲醚甲基的制備方法及其反應的后處理方法，本發明以2-氯-4-甲氧基-3-羥基苯甲醛為原料，在溶劑中溶解，在低溫環境下與無水BBr₃反應，反應完成后，放置室溫攪拌一段時間，在低溫環境下，用甲醇淬滅過量的BBr₃，淬滅完成后，用鹽酸水溶液調節反應液pH值，再將反應液加熱至回流，最后降溫析出固體，抽濾得到產品。

本發明的有益效果，反應過程操作簡便。反應過程中副反應及副產物較少。制備方法更加綠色，污染小。反應后處理操作安全性高。產物收率及純度較高。

一種合成頭孢地兒關鍵中間體2-氯-3,4-二羥基苯甲醛合成中脫除芳香甲醚甲基的方法，包括以下步驟：（1）將2-氯-4-甲氧基-3-羥基苯甲醛溶于溶劑中，放置低溫環境下攪拌；將BBr₃溶液滴加于反應液中；低溫反應一定時間后，將反應液自然升溫至室溫，繼續反應；（2）反應一定時間，低溫下，滴加甲醇，淬滅反應；（3）加入一定量鹽酸水溶液，調節pH為4~5，加熱至回流，回流反應一定時間后，冷至室溫，然后繼續冷卻至0~5^oC，攪拌析出固體即為2-氯-3,4-二羥基苯甲醛產品。

一種合成頭孢地兒關鍵中間體2-氯-3,4-二羥基苯甲醛合成中脫除芳香甲醚甲基的方法，其特征在于，2-氯-4-甲氧基-3-羥基苯甲醛與BBr₃的摩爾比為1.0:1.0~2.5；步驟（1）中的溶劑為氯仿、乙腈、DMF、丙酮、THF、1,4-二氧六環、二氯甲烷中的一種或兩種；反應溫度為-78℃~-20℃。