[發明專利]一種阿托伐他汀的制備方法

在審

• 申請號: 202011346756.3
• 申請日: 2020-11-26
• 公開（公告）號: CN114539119A
• 公開（公告）日: 2022-05-27
• 發明（設計）人: 王仲清;豐亞輝;何方;陳明洪;羅忠華;黃芳芳
• 申請（專利權）人: 廣東東陽光藥業有限公司
• 主分類號: C07D207/34
• 分類號: C07D207/34
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及一種阿托伐他汀的制備方法，屬于藥物化學領域。所述制備方法包括原料在堿性下進行取代反應，制備得到阿托伐他汀。本發明所提供的制備方法，獲得的產物純度高，反應條件溫和，操作簡單，有利于工業化實施。

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一種阿托伐他汀的制備方法。

背景技術

阿托伐他汀(Atorvastatin)是一種他汀類藥物，是羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，化學名稱(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-5-異丙基-吡咯-1-基]-3,5-二羥基庚酸，分子式為C₆₆H₆₈CaF₂N₄O₁₀，結構如下：

阿托伐他汀是目前最有效的降脂藥物，具有低毒高效的特點，不僅能強效地降低總膽固醇(TC)和低密度脂蛋白(LDL)，而且能一定程度上降低三酰甘油(TG)，還能升高高密度脂蛋白(HDL)，對于冠心病患者，缺血性卒中患者，糖尿病以及高血壓等心血管病高危患者均有較好的治療效果。

專利CN102617440B中公開的制備阿托伐他汀是通過化合物I、化合物II和乙腈在無水碳酸鉀的條件下反應，反應結束后，經過多步驟的后處理，得到反應中間體化合物。中間體化合物再先在鹽酸條件下反應，然后在氫氧化鈉條件下反應，反應結束后，經過多步驟后處理，然后通過甲醇和二氯甲烷重結晶，才得到阿托伐他汀；反應式如下式所示。

上述現有技術公開的制備阿托伐他汀的方法，至少存在以下一種缺陷：

(1)反應操作步驟多，容易產生大量污染物，不利于環境保護；

(2)后處理復雜，不利于產業化生產；

(3)產品收率低。

因此，需要開發一種高效、環保、操作簡單的阿托伐他汀的合成方法。

發明內容

本發明提供一種制備阿托伐他汀的方法。一種制備阿托伐他汀的方法，包括：

在加入堿條件下，有機溶劑中，式A化合物與式B化合物發生取代反應，反應完畢后，用鹽酸調節pH值至酸性，經過分液，有機相減壓蒸餾，得到阿托伐他汀。

所述式B化合物中的X選自鹵素、磺酸酯基中的一種。在一些實施例中，所述式B化合物中的X為氯。在一些實施例中，所述式B化合物中的X為溴。在一些實施例中，所述式B化合物中的X為甲磺酸酯。

所述式A化合物與式B化合物的投料摩爾比可為1:1-1:2。一些實施例中，所述式A化合物與式B化合物的投料摩爾比為1:1-1:1.5，有利于產物的生成和獲得。在一些實施例中，所A化合物與式B化合物的投料摩爾比為1:1。在一些實施例中，所A化合物與式B化合物的投料摩爾比為1:1.5。在一些實施例中，所A化合物與式B化合物的投料摩爾比為1:2。

所述式A化合物與堿的投料摩爾比可為1:1-1:3。在一些實施例中，所述式A化合物與堿的投料摩爾比可為1:1.5-1:3。在一些實施例中，所述式A化合物與堿的投料摩爾比可為1:2-1:3。在一些實施例中，所述式A化合物與堿的投料摩爾比可為1:2-1:3。在一些實施例中，所述式A化合物與堿的投料摩爾比為1:1。在一些實施例中，所述式A化合物與堿的投料摩爾比為1:1.5。在一些實施例中，所述式A化合物與堿的投料摩爾比為1:2。在一些實施例中，所述式A化合物與堿的投料摩爾比為1:3。