[發(fā)明專利]一種硫酸沙丁胺醇雜質(zhì)D的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011346350.5
• 申請日: 2020-11-26
• 公開（公告）號: CN112479908A
• 公開（公告）日: 2021-03-12
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 倪潤炎;徐劍鋒;曾淼;丁亭玉;程曉文
• 申請（專利權(quán)）人: 江西天戌藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07C221/00
• 分類號: C07C221/00;C07C223/02;C07F7/18
• 代理公司: 蘇州根號專利代理事務(wù)所(普通合伙) 32276
• 代理人: 仇波

本發(fā)明提供了一種硫酸沙丁胺醇雜質(zhì)D的制備方法。該制備方法以沙丁醇胺為原料制備物化合物A；由化合物A制備化合物B；由化合物B制備化合物C；由化合物C得到硫酸沙丁胺醇雜質(zhì)D。本發(fā)明的硫酸沙丁胺醇雜質(zhì)D的制備方法制備得到的產(chǎn)品的純度和產(chǎn)率均較高。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種硫酸沙丁胺醇雜質(zhì)D的制備方法，屬于化合物的制備技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

硫酸沙丁胺醇(salbutamol sulfate)，化學(xué)名為1-(4-羥基-3-羥甲基苯基)-2-(叔丁胺基)乙醇硫酸鹽，分子式為C₁₃H₂₃NO₇S，分子量為337.39。硫酸沙丁胺醇是由英國葛蘭素公司(GSK)開發(fā)的強(qiáng)效速效選擇性β-受體激動劑，商品名為Ventolin，于1968年首次上市，1988年在我國注冊。它的作用機(jī)制是通過選擇性激動β2受體，使支氣管平滑肌舒張。適應(yīng)癥包括：哮喘性支氣管炎，支氣管哮喘和肺氣腫患者的支氣管痙攣等呼吸道疾病。該藥物品種至今仍發(fā)揮不可替代的作用，近幾年來在世界藥品市場的銷售額均名列20位之前。硫酸沙丁胺醇的劑型有片劑、膠囊劑、氣霧劑及注射劑等。

本領(lǐng)域中也已知，硫酸沙丁胺醇任何有效成分(API)中的雜質(zhì)可能來自于API本身的降解和制造過程，包括化學(xué)合成。工藝雜質(zhì)包括未反應(yīng)的原材料、原材料中所含的雜質(zhì)及其化學(xué)衍生物、合成副產(chǎn)物和降解產(chǎn)物。

歐洲藥典8.0版硫酸沙丁胺醇質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有14項雜質(zhì)外，還存在其他雜質(zhì)，對硫酸沙丁胺醇其他雜質(zhì)研究及雜質(zhì)含量控制也尤為重要。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的目的在于提供一種產(chǎn)品收率高且產(chǎn)品純度高的硫酸沙丁胺醇雜質(zhì)D的制備方法。

為了實現(xiàn)上述技術(shù)目的，本發(fā)明提供了一種硫酸沙丁胺醇雜質(zhì)D的制備方法，該制備方法包括以下步驟：

將沙丁醇胺、三乙胺和DMF混合，攪拌下降溫至0℃-10℃，加入叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)，升溫至室溫反應(yīng)，反應(yīng)過夜，向反應(yīng)液中加入水、乙酸乙酯，充分?jǐn)嚢瑁o置分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，干燥，旋干得到物化合物A；

向化合物A、乙醇中加入對甲苯磺酸吡啶鹽酸鹽，升溫至55℃-65℃(優(yōu)選為60℃)反應(yīng)過夜，反應(yīng)35h-45h(優(yōu)選為40h)后，濃縮反應(yīng)液，加入水和乙酸乙酯充分?jǐn)嚢韬箪o置分層，乙酸乙酯萃取水相，合并有機(jī)相，水洗，干燥后濃縮，濃縮液中加入石油醚和乙酸乙酯攪拌，得到化合物B；

將化合物B、乙酸鈉和二氯甲烷(DCM)混合，冰浴降溫至0-10℃，加入氯鉻酸吡啶鹽(PCC)，冰浴下攪拌反應(yīng)過夜，向反應(yīng)液中加入硅膠，攪拌，過濾，濾液濃縮后，得到化合物C；

向化合物C、四氫呋喃中，加入硫酸的四氫呋喃溶液，室溫攪拌反應(yīng)3h-5h，調(diào)節(jié)pH至7.5-8.5(優(yōu)選為8)，加入氯化鈉使水相飽和，二氯甲烷提取，干燥有機(jī)層，過濾干燥，濃縮，調(diào)節(jié)pH至5.5-6，過濾，干燥得到硫酸沙丁胺醇雜質(zhì)D。

在本發(fā)明的一具體實施方式中，制備化合物A時，沙丁醇胺、三乙胺、DMF、叔丁基二甲基氯硅烷、水、乙酸乙酯的混合比例為1g：2g-2.2g：8mL-8.2mL：3g-3.2g：8mL-8.2mL：4mL-4.1mL。

在本發(fā)明的一具體實施方式中，制備化合物B時，化合物A、乙醇、對甲苯磺酸吡啶鹽酸鹽的混合比例為1g：4mL-4.2mL：0.85g-0.88g。靜置分層時，化合物A、水和乙酸乙酯的混合比例為1g:1.6mL-1.7mL:1.6g-1.7g。濃縮液中加入石油醚和乙酸乙酯攪拌時，化合物A、石油醚和乙酸乙酯的混合比例為1g:1.6mL-1.7mL:0.016mL-0.017mL。

在本發(fā)明的一具體實施方式中，制備化合物C時，化合物B、乙酸鈉和DCM、PCC的混合比例為1g:0.19g-0.20g:8mL-8.1mL:0.4g-0.6g。化合物B與硅膠的質(zhì)量比為1:0.65-0.75。