[發(fā)明專利]一種硫酸沙丁胺醇雜質D的制備方法在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 202011346350.5 | 申請日： | 2020-11-26 |
| 公開（公告）號： | CN112479908A | 公開（公告）日： | 2021-03-12 |
| 發(fā)明（設計）人： | 倪潤炎;徐劍鋒;曾淼;丁亭玉;程曉文 | 申請（專利權）人： | 江西天戌藥業(yè)有限公司 |
| 主分類號： | C07C221/00 | 分類號： | C07C221/00;C07C223/02;C07F7/18 |
| 代理公司： | 蘇州根號專利代理事務所(普通合伙) 32276 | 代理人： | 仇波 |
| 地址： | 344499 江西省撫*** | 國省代碼： | 江西;36 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 一種 硫酸 沙丁胺醇 雜質 制備 方法 | ||
1.一種硫酸沙丁胺醇雜質D的制備方法，該制備方法包括以下步驟：
將沙丁醇胺、三乙胺和DMF混合，攪拌下降溫至0℃-10℃，加入叔丁基二甲基氯硅烷，升溫至室溫反應，反應過夜，向反應液中加入水、乙酸乙酯，充分攪拌，靜置分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有機相，干燥，旋干得到物化合物A；
向所述化合物A、乙醇中加入對甲苯磺酸吡啶鹽酸鹽，升溫至55℃-65℃反應過夜，反應35h-45h后，濃縮反應液，加入水和乙酸乙酯充分攪拌后靜置分層，乙酸乙酯萃取水相，合并有機相，水洗，干燥后濃縮，濃縮液中加入石油醚和乙酸乙酯攪拌，得到化合物B；
將所述化合物B、乙酸鈉和二氯甲烷混合，冰浴降溫至0-10℃，加入氯鉻酸吡啶鹽，冰浴下攪拌反應過夜，向反應液中加入硅膠，攪拌，過濾，濾液濃縮后，得到化合物C；
向所述化合物C、四氫呋喃中，加入硫酸的四氫呋喃溶液，室溫攪拌反應3h-5h，調節(jié)pH至7.5-8.5加入氯化鈉使水相飽和，二氯甲烷提取，干燥有機層，過濾干燥，濃縮，調節(jié)pH至5.5-6，過濾，干燥得到硫酸沙丁胺醇雜質D。
2.根據權利要求1所述的制備方法，其中，制備化合物A時，沙丁醇胺、三乙胺、DMF、叔丁基二甲基氯硅烷、水、乙酸乙酯的混合比為1g：2g-2.2g：8mL-8.2mL：3g-3.2g：8mL-8.2mL：4mL-4.1mL。
3.根據權利要求1所述的制備方法，其中，制備化合物B時，化合物A、乙醇、對甲苯磺酸吡啶鹽酸鹽的混合比為1g：4mL-4.2mL：0.85g-0.88g。
4.根據權利要求1所述的制備方法，其中，制備化合物B，靜置分層時，化合物A、水和乙酸乙酯的混合比為1g:1.6mL-1.7mL:1.6g-1.7g。
5.根據權利要求1所述的制備方法，其中，制備化合物B，濃縮液中加入石油醚和乙酸乙酯攪拌時，化合物A、石油醚和乙酸乙酯的混合比為1g:1.6mL-1.7mL:0.016mL-0.017mL。
6.根據權利要求1所述的制備方法，其中，制備化合物C時，化合物B、乙酸鈉和DCM、PCC的混合比為1g:0.19g-0.20g:8mL-8.1mL:0.4g-0.6g。
7.根據權利要求1所述的制備方法，其中，制備化合物C時，化合物B與硅膠的質量比為1:0.65-0.75。
8.根據權利要求1所述的制備方法，其中，制備硫酸沙丁胺醇雜質D時，以碳酸氫鈉水溶液調節(jié)pH至8；以硫酸二氯甲烷溶液調節(jié)pH至5.5-6。
9.根據權利要求1所述的制備方法，其中，制備硫酸沙丁胺醇雜質D時，硫酸的四氫呋喃溶液的質量濃度為30％-40％。
10.根據權利要求1所述的制備方法，其中，制備硫酸沙丁胺醇雜質D時，化合物C、四氫呋喃、硫酸的四氫呋喃溶液的混合比為1g:0.4g-0.5g:1.2mL-1.3mL。
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